医学精萃系列--子宫颈与子宫细胞病理学诊断图谱

现代子宫颈细胞学诊断的应用*早见于20世纪30年代。1943年Papanicolaou发表了著名的论文《阴道涂片诊断子宫癌》（Papanicolaou & Traut：《Diagnosis of Uterine Cancer by Vaginal Smear》），正是由于Papanicolaou的巨大贡献，子宫颈细胞学逐步形成了诊断体系，巴氏涂片几乎成为子宫颈细胞病理学的代名词，其在妇女防癌普查和妇科常规检查中发挥了巨大和不可替代的作用。现在，全世界每年需做2亿多个巴氏检测。准确的诊断和筛查，使子宫颈癌前病变或早期癌得到了及时的发现和治疗，晚期子宫颈癌数量大幅减少，从而使子宫颈癌病死率极大地下降，其作用和意义之重大已是不争的共识。

过去的20年，细胞学快速发展，不但其本身的发展可圈可点，而且一些很具实用价值的新技术和新方法结合细胞学诊断同样也快速发展，这些技术对细胞学诊断系统起到了完善、促进和增加诊断依据的作用。现代诊断要求规范、准确、微创和快速，免疫细胞化学已经可直接在涂片上标记，以细胞学为主体的这些技术也正发挥着越来越大的作用。

子宫颈细胞学与其他器官或取材的细胞病理学一样是形态学科学，注重“找出正常与异常的区别”（保林·格林加德，2000年诺贝尔生理或医学奖得主）。疾病的细胞学诊断与组织学诊断拥有共同的病理学基础，但也有其独特的取材方法、思维方法和诊断思路。仅凭形态学（尤其针对单个细胞的描述）不能解决所有疾病的细胞学判断问题。众所周知，人类的肿瘤有上千种，更不用说要对各种非肿瘤病变进行细胞形态学描述了。因此，必须拓展思路，以寻找更多的形态学或其他可用的证据信息。本书力求在这方面有所突破，在笔者40余年的诊断细胞学实践中吸取细胞学前辈和师长的经验，开拓新的思路和思维，采用新观点和新方法，积极埋头于临床实践和研究。海纳百川，终于有所收获，令人颇感欣慰。

20世纪末细胞学*显著的进步莫过于Bethesda系统的出现（1988年提出，1994年出版第1版）。该系统2001年修订，2004年出版第2版；2014年定稿,2015年出版第3版，各个版本之间间隔10余年，其间专题会议多次讨论，遵循实践、理论、再实践、再理论的不懈努力，终于形成了完整的Bethesda体系。这个使用精确诊断语言的系统足以使病理界思考：21世纪的细胞病理学诊断在整个病理学应该拥有什么样的地位？

WHO 2014版《子宫颈肿瘤组织学分类》中用“鳞状上皮内病变（Squamous intraepithelial lesion，SIL）”分类法代替2003年第3版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类》中的“子宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）系统”。HPV的表达方式有3种：隐性感染，无特征性形态学改变，但用分子技术可检测到HPV；轻微表达，只有轻微形态改变,如形成挖空细胞；完全表达,具有HPV感染的全部特点，表现为尖锐湿疣或扁平湿疣。LSIL是HPV感染导致的，在临床和形态学上表现为鳞状上皮内病变，它们复发和转化为恶性的风险很低。新定义再次强调了HPV感染的核心地位——没有HPV感染，就没有LSIL。HPV病毒在宿主分化型鳞状细胞内轻微表达或完全表达，通常无临床症状，需经细胞学筛查、基于传统HE染色确定，方可诊断，即受累宿主细胞具有排列紊乱、极向消失、核分裂从基底层上移到中表层和挖空细胞形成等镜下可见的组织学病变及角化不良、核异型等细胞学特点。单纯的HPV检测，无论免疫组化、PCR法，还是分子测序法，没有形态学支持，均不得单独作为诊断或预测预后的依据。

20世纪70年代著名细胞和组织病理学家Leepold G. Koss准确描述并阐明LSIL的形态学及其意义，将其命名为“挖空细胞”（或“空穴细胞”）；很快又提出HSIL（高级别鳞状上皮内病变）。又有谁能想到今天这些名词已经取代了争论了近五六十年的“非典型增生”和“上皮内瘤变”两个系列（学派）的描述用词！毋庸讳言，细胞学精确描述的用词将使整个鳞状上皮性肿瘤前驱病变的描述语发生改变，而且对腺上皮性肿瘤的前驱病变或将产生积极意义。

近年来，由于子宫内膜癌的发病率在全世界范围内明显的增高，引起了妇科、妇科肿瘤科及病理细胞科医师们的关注。人们比较理性地想到了细胞学，尽管有很大一部分临床或病理科医师持谨慎态度，但还是有很多医师早已开始用实验数据来证明其必然性与合理性，而不再盲目选择其他非形态学项目解决形态学主轴问题。从理性和科学的角度观察子宫内膜癌及相关病变，便被提到研究日程上来。为此，我根据曾经的形态学经验，积极搜集和征集相关病例，撰写了第六章腺细胞病变中的第二节“子宫内膜细胞与内膜癌的细胞学”，在编写中尽可能采取图文并茂的形式，精选形态学上较好的病例，尽力写出精确的描述性解释，以满足读者的需要。这方面尚在摸索阶段，还要付出大量的心血和努力。我期待着有所发现和有所进步。

随着液基薄层细胞技术的普遍使用，有必要强调取材的规范化及其重要性。取材的重要性在很大范围内均有提示，但经过多年仍未达到足够重视的程度。我们高兴地看到，有些基层医院的细胞学标本涂片已经达到与大城市三级甲等医院所制的标本涂片毫无区别的程度，这是一件多么令人欣慰的事！尽管采用的制片方法不尽一致，但无论使用哪一种方法制片，在进行制片时都强调精心取材或改进取材方法。无论是手工制片还是机器制片，只要注重取材部位和操作技术，就能够*限度保持细胞量丰富和细胞结构清晰，诊断阳性率就会提高。已经发表的关于液基薄层细胞制片装置提高阳性检出率的文献报道，在分析原因时，绝大多数均指出取材和阅片技能的重要性及细胞学医师的培训和规范诊断语言的必要性。只要提高取材的准确并拥有一张合格的细胞学涂片，通过认真阅片，逻辑思维，就能解决绝大多数病例的诊断问题。实践证明，单纯由于使用机器而提高了阳性率的概率是很低的。由于薄层制片与传统涂片在方法及原理上各有不同，液基法含有先初步固定（细胞保存液中含30%～50%乙醇）后涂片的程序，致使细胞收缩变小，在显微镜下的细胞学形态与直接涂片存在差异，故细胞学诊断医师在观察液基薄层片前需要接受短期训练。

但是，即便得到一张合格甚至优良的涂片标本，*后的诊断仍然要依靠高水准的细胞病理学诊断医师。细胞学诊断是一项难度很大而又不能短期速成的学科，过去由于低估了细胞学诊断的难度，病理医师在细胞学上投入的时间、精力均较少。另外，国内医院对该专业重视程度低，虽然目前已有所改善，但仍很少有长期坚持细胞学专业的医师，经验丰富者更是凤毛麟角。目前当务之急应该是提高整体细胞学诊断医师的素质和诊断水平，以应对当前其面临的困境。

近年来发明的虚拟显微镜，将病理组织学切片或细胞学涂片用计算机自动显微镜扫描成全信息数字化模拟切/涂片（也称数字切/涂片），可以在计算机上观察从原图像倍数到400倍的无极放大或自选倍数的形态学所见原素图像，达到高像素、真彩色、不失真，任意选择视野截图或无相机自动拍照或录像，适合远程会诊又无需寄出切/涂片实物，可达到同步共览会诊和永久储存的目的，这是长期以来显微形态学学者梦寐以求的理想化工具。显微镜扫描平台的自动控制，对玻璃片标本快速、稳定地进行高倍率扫描，形成的数字切/涂片可任意放大或低倍率进行整体观察、分析处理、标注、对比、计算、截图照/录像等，使数字切/涂片应用与共享更方便。自动控制扫描平台，实现切/涂片不同倍率、不同区域的全自动扫描和拼接；支持标准切/涂片多种模式扫描，如高精度扫描（每个视野高倍镜扫描并自动聚焦）、多层融合扫描（每个视野自动多层融合）等，适应不同切片的应用需要。

细胞学涂片与组织学切片在保存实物档案上不同。组织学切片的优势在于可重复性，保存的形态学资料包括组织蜡块标本，在需要时随时可再次做切片。而细胞学的诊断证据有时仅在一张涂片上，甚至仅在某个视野中，由于存储条件限制，长期保存的细胞学涂片标本细胞上的颜色会褪色，虽然褪色的标本可以复染，但效果总是不如原片。另外，玻璃片易碎，由此造成标本不可复制性的破坏也是标本保存不完整的原因。全信息显微镜扫描模拟涂片技术的发明和研制成功是解决细胞学标本保存和远程读片的革命性进展。利用数字切/涂片扫描系统，把患者的切/涂片数字化，建立个性化、完整的数字切/涂片电子病例标本库，可长期保存，又节约载玻片的物理存储空间，并可刻录成光盘，为患者及其他医院借片会诊和读片提供方便。疑难病例教学数字切/涂片库，包括大体图像等丰富信息，可通过互联网进行数字切/涂片远程读片（本地或远程网络），使之不受时间与空间限制。

本书所涉及的病例，经历了40余年的积累。这些病例是从十几万病例中精选出的一些珍贵或罕见病例，对教学、科研和培训具有很大的价值。但个别病例标本有不同程度的损坏，包括破碎、褪色和遗失，令人痛惜。为了补救这些病例的涂片标本，我与相关技术同仁进行了抢救式扫描，几百例完好并在各个方面均可称为精品的标本涂片得以永久保存，令人欣慰！

随着国内各地医疗卫生机构广泛开展子宫颈细胞学检查及妇女健康防癌普查工作，特别是液基细胞学技术的推广使用，使细胞学诊断医师的缺乏、有关培训相对滞后的问题更显突出，所以就更需要一本注重实用、反映国内外新进展的专业性强、图文并茂的参考书籍。为此，我们特撰写了本书。

本书编撰过程中，受到专业同道的关怀和鼓励，历时数年终于得以完成。本书内容包含组织学和病理学在子宫颈癌及癌前驱病变方面的进展，细胞学取材方法的改进，对细胞形态学的新认识、新观点，诊断语言的新规范，子宫颈细胞学诊断的标准，鉴别诊断及子宫颈细胞学报告的模式等。特别值得一提的是，书内精选近600幅图，涉及子宫颈细胞学的各个方面，图像清晰，描述精确，进一步增强了本书的实用性。

在病例选择中，我们选择了很多少见甚至罕见的病例，这些珍贵的病例有利于相关专业医师在确立诊断报告时开拓思路和增加见识。特别需要提及的是，一些病例由国内外的专业工作者鼎力协助，慷慨奉献。正是他们的支持，使本书增色不少。特别感谢经验丰富的曹跃华（高级细胞病理诊断技师，加拿大多伦多大学多伦多总医院细胞病理科）、任玉波（北京大学病理和细胞诊断中心主任）等专家无私提供了多个有价值的个案病例。另外，提供有新发现或有病例图像及大力协助的还有中国香港伊丽莎白医院（交流项目的涂片标本）、广东省广州市妇幼保健院施全、福建省妇幼保健院许淑霞、广州金域检验中心陈从德、山东省华美医院陈冰、郑州大学省直第三医院金成玲（参与编写部分内容）、吉林省舒兰市中医医院宋晓华、陕西省西安市妇幼保健院杨莉等，在此致以崇高的敬意与衷心的感谢。

厦门大学附属医院妇产科刘彦丽教授撰写了本书的第2章，使本书增加了一项重要内容，这也是笔者经常强调的细胞学诊断准确的前提，这章内容是一个不可忽视的问题，为细胞学医师与临床医师协商提高细胞学诊断的精准，提供了一个交流和发现问题的方式。在此谨致谢意！

受作者编写水平所限，书中的不足或疏漏之处，祈请同道专家、学者赐教、指正。

马博文

2020年10月 于乌鲁木齐

本书分8章，论述了细胞学各种取材方法及诊断系统。分别对判读标准、形态过程、证据和语言等进行重点描述，讨论了在诊断过程中对细胞学规范用语使用的疑难问题。本书采用计算机模拟涂片截图作为形态学图像，使图片更加清晰、可辨识、对比度好。

本书可供妇科医师、病理学医师、细胞学医师、细胞学筛选技术人员及相关研究生参考，也可作为细胞病理学专业教材的形态学图像补充参考。

马博文，教授，兼任中华病理学会细胞病理学组领导成员及中华病理学会细胞病理学专业委员会委员，中国抗癌协会临床细胞学委员会委员。

*章 子宫颈细胞病理学相关的基础知识1

*节　子宫颈细胞学简要回顾1

第二节　现代子宫颈细胞学的发展形势要求2

第三节　子宫颈细胞病理学的进展5

一、挖空细胞非典型性5

二、高级别鳞状上皮内病变8

三、对细胞谱系及病变来源细胞谱系的认识10

四、子宫颈细胞学诊断中的贝塞斯达系统（TBS）10

五、子宫颈腺细胞病变的研究进展15

第四节　液基细胞学制片技术的应用与进展17

一、液基细胞制片技术出现的背景17

二、液基片的优点与缺点17

三、巴氏涂片染色方法的普及18

第五节　相关问题的讨论18

一、有关传统直接涂片是否过时问题18

二、无论何种制片技术均不能替代医师诊断水平19

三、建立规范化管理和质量控制体系20

第六节　解剖学与组织学20

一、子宫颈的解剖学20

二、子宫颈的组织学21

三、子宫颈鳞状细胞病变24

四、子宫颈内膜病变的细胞学25

五、子宫内膜病变的细胞学26

第七节　子宫颈癌概况29

第二章 妇科的细胞学标本取材34

*节　取材部位34

一、取材注意事项34

二、取材工具与固定保存标本36

第二节　取材方法38

一、刮板或细胞刷取材直接涂片法38

二、细胞刷取材法（液基法）38

三、子宫颈细胞取材的误区38

四、不满意标本的处理39

第三章 子宫颈细胞学基础40

*节　子宫颈上皮细胞的形态40

一、鳞状细胞40

二、腺细胞43

三、细胞核的染色质变化47

第二节　子宫颈上皮细胞的异常形态48

一、鳞状细胞非典型变化的形态48

二、子宫颈腺细胞的非典型变化的形态51

三、子宫颈癌的细胞学变化55

第四章 病原微生物与反应性改变59

*节　上皮内病变及上皮细胞异常阴性——微生物59

一、阴道滴虫59

二、形态符合放线菌属的细菌群61

三、菌群失调，提示细菌性阴道病63

四、形态符合念珠菌类的真菌体65

五、单纯疱疹病毒有关的细胞改变68

六、其他73

第二节　无上皮内病变及上皮细胞异常——阴性，反应性改变78

一、与炎症有关的反应性细胞形态改变（包括典型的修复）79

二、萎缩反应性改变82

三、放射反应性改变84

四、子宫内避孕器所致反应性改变87

五、炎症形成的肉芽肿改变88

六、淋巴细胞性宫颈炎89

七、巨噬细胞反应90

八、细胞化生中的形态学变化——糖原消耗91

九、角化、过度角化和非典型角化94

十、子宫颈上皮的输卵管内膜样化生与移行化生96

十一、子宫切除后发现腺细胞98

第五章 上皮细胞异常──鳞状细胞病变100

*节　非典型鳞状细胞100

一、未明确意义的非典型鳞状细胞100

二、不能除外高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞103

三、低级别鳞状上皮内病变105

四、高级别鳞状上皮内病变114

第二节　鳞状细胞癌120

一、疑侵袭性癌的高级别鳞状上皮内病变120

二、鳞状细胞癌122

第六章 腺细胞病变136

*节　子宫颈腺细胞病变136

一、非典型腺细胞136

二、非典型子宫颈管细胞，倾向于肿瘤140

三、子宫颈管原位腺癌143

四、子宫颈内膜腺癌157

第二节　子宫内膜细胞与内膜癌的细胞学170

一、良性子宫内膜细胞170

二、子宫内膜细胞的判读标准175

三、子宫内膜细胞的非典型增生176

四、子宫内膜癌178

第三节　其他腺癌──子宫外腺癌200

一、卵巢癌200

二、直肠癌200

三、子宫恶性混合性中胚叶肿瘤202

第七章 其他肿瘤204

*节　恶性黑色素瘤204

第二节　恶性淋巴瘤205

第三节　神经内分泌癌207

第四节　子宫内膜间质肉瘤侵及子宫颈213

第八章 子宫颈细胞学报告的用语与诊断质量控制216

*节　细胞学申请单的基本资料216

一、基本情况216

二、阅片时的记录项目216

第二节　报告单的内容218

一、报告单首项目218

二、基本项目218

三、镜下分析项目218

四、报告医师意见218

五、报告医师签章218

六、报告签发时间218

第三节　制片技术的质量控制219

一、制片方法的选择与质量的关系220

二、染色方法的选择与规范222

三、固定决定染色与诊断质量224

第四节　诊断质量的控制226

一、问题的提出226

二、细胞学诊断及其技术进行质量控制的必要性与迫切性227

三、建立规范化管理和质量控制体系227

四、建立细胞病理学或病理学医师的细胞学培训和继续教育机制227

附录A 中西对照专业词汇及缩语228

附录B 中西对照细胞病理学形态的描述词汇230

参考文献232

本书收纳了大量细胞病理学检查图片，对临床实际有较高参考价值。