早期临床试验工作手册

2015年国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》（下称“《征求意见》”），提出CFDA将加快审批近2万件注册申请。加之之后临床试验机构备案制的推行，众多医院开始创建和扩建早期临床试验中心病房，迄今为止已经有近千家医院的临床试验中心可以开展生物等效性研究，研究人员的数量也是急剧扩大，大批新的专职和兼职研究人员和临床研究协调员已经或者即将参与到临床试验中。

但自2015年7月22日总局发布开展药物临床试验数据自查核查的公告以来，大量的临床研究项目和临床研究中心都经受了考验。加之，2018年我国也成为了ICH-GCP成员国，临床试验的质量就是一个重要的考验，我们急需提高临床试验研究人员的临床试验能力。

我自协和研究生毕业后，曾在北京世纪坛医院的七个临床科室工作，之后开始接触临床试验。早期药物临床试验课题与临床研究课题不同，涉及的是医护人员并不熟悉的各种药物和临床药理学领域，还有之前未接触的临床试验领域的大量相关政策。另外，因很多药物临床试验项目是国际项目，也会接触很多该领域的陌生的专有英文缩写。当时我在北京世纪坛医院的Ⅰ期临床试验研究室作为护士长和科室培训负责人在带教实施试验、培训兼职和进修人员和开展相关继续教育项目时，也发现研究人员如果没有经过科研训练的话，具体课题实施常会理解有误而完全做错。这种严重的方案违背会严重影响试验结果。因此要成为一个有经验的研究者要培训的内容很多，随着工作中对培训内容的不断总结，后来我萌发了编写此书的愿望。希望此书能作为普及性读物，使开始接触药物临床试验的人员能够很快了解这个领域并迅速掌握相关的工作。

此书的编写除了得益于工作的实际积累，还得益于我多次参与临床试验领域的各大专题会议的学习交流，尤其是从开始就参与了梁晓坤博士在中国举办的六期临床研究护士/临床研究协调员的国际培训研修班。每次在为来自美国国际临床研究护士协会（IACRN）、美国国立卫生研究院（NIH）和英国的十几名专家进行会场翻译交流的时候，都有新的收获。另外本书也参考了业内相关的书籍、文章和国家发布的相关政策资源，主要以国内发布的资源为准，包括新颁布的药品管理法、药品管理法实施条例、药品注册管理办法和临床试验质量管理规范等。

希望本书能为新加入的研究人员迅速适应工作提供借鉴和指导，使其知其然，并知其所以然。也希望能够为已经参与到临床试验中的人员提供一个交流的平台。由于编写人员有限，时间仓促，不免观点和内容会有纰漏和错误，欢迎大家提出和指正，以利再版时根据反馈进行相应修订。随着政策的调整和经验的增加，我们再版的时候也会加入新的内容，尤其是特殊药物的用法。

*后，我要感谢北京世纪坛医院的培养，感谢我现在的航天中心医院药物Ⅰ期临床试验研究室团队的支持。*后，感谢航天中心医院王进主任对本书内容的审阅和把关，感谢所有编者所付出的辛勤努力！

王泽娟

2020年7月

本书主要介绍了早期临床试验相关的概念、中国*的法律法规和指导原则、GCP、SOP和试验方案，早期临床试验的几种常见类型（包括生物等效性试验）及各部门的参与流程和管理，特别是早期临床试验项目在研究中心的管理，涉及受试者、文件资料、药物、不良事件和质量风险管理等。并附中英文词汇对照、重要的管理规范（ICH-GCP和GCP）和指导原则等。

本书适用于参与早期临床试验相关工作的人员和需要了解早期临床试验工作的申办方、CRO和机构的相关人员，也可为开展和审查临床研究的其他人员提供参考。

王泽娟，航天中心医院临床药理室病房负责人，医学硕士、护士长、副主任护师，IACRN中国分会首批成员。毕业于中国协和医科大学，曾在北京世纪坛医院内科、外科、ICU和药物I期临床试验研究室工作，具有丰富的临床经验和早期临床试验工作经验。在早期临床试验研究室病房的软硬件建设、I期临床试验和生物等效性试验设计实施（包括静脉给药、吸入剂、皮下给药和贴剂等特殊给药的设计和指导实施）、受试者（健康受试者和患者）管理、项目实施和质量管理、质量持续改进和临床试验研究人员的培训中积累了丰富经验。参与完成仿制药、生物类似药和创新药等近五十项的早期临床试验。参编书籍6本，其中药物临床试验相关的书籍为《临床研究协调员规范化培训手册》（副主编），《药物早期临床试验》（参编）。获得院科学技术奖1项。

*章早期临床试验的相关概念/1

*节早期临床试验的类型/1

一、零期临床试验/2

二、Ⅰ期临床试验/2

三、生物等效性研究/3

第二节药代动力学参数概念/4

第三节其他相关概念/6

第二章早期临床试验相关的中国法律法规、规范和指导原则/27

*节法律法规/27

一、 《中华人民共和国药品管理法》/27

二、《中华人民共和国药品管理法实施条例》/31

三、《药品注册管理办法》/32

第二节规范和指导原则/58

一、《药物临床试验质量管理规范》/58

二、临床试验伦理原则/58

三、人类遗传资源管理政策/60

四、早期临床试验的指导原则/61

第三章临床试验项目实施的质量标准（GCP、SOP和试验方案）/63

*节药物临床试验质量管理规范（GCP）/63

第二节标准操作规程（SOP）/64

一、政策规定/64

二、SOP的建立、更新和培训/67

三、临床试验技术操作规范举例/68

第三节试验方案/88

第四章Ⅰ期临床试验/97

*节常规药物的Ⅰ期临床试验/98

一、耐受性试验和FIH研究/98

二、药代动力学试验/101

三、PK/PD研究/103

第二节抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验/104

第三节抗菌药物的Ⅰ期临床试验/110

第四节预防性疫苗的Ⅰ期临床试验/115

第五节零期临床试验/117

第五章生物等效性研究/119

*节生物等效性研究方法/119

一、药代动力学研究/119

二、药效动力学研究/120

三、临床研究/120

四、体外研究/121

第二节生物等效性试验的基本要求/121

一、研究总体设计/121

二、一般试验设计和数据处理原则/126

三、核查指导原则/129

第六章早期临床试验项目在研究中心之外的管理/138

*节申办者/CRO的管理/138

一、立项阶段/138

二、方案设计阶段/138

三、临床的组织及实施阶段/139

四、研究中心筛选阶段/139

五、机构立项阶段/140

六、伦理审查阶段/141

七、合同签署阶段/142

八、启动前准备/143

九、招募阶段/144

十、入组观察阶段/144

十一、样本处理阶段/145

十二、数据总结阶段/145

十三、中心关闭阶段/146

十四、提交注册阶段/147

第二节机构的管理/148

一、机构立项阶段/149

二、合同管理/149

三、经费/149

第三节伦理办公室的管理/150

一、伦理委员会会议审查流程/150

二、审查结果/152

三、伦理委员会审批流程/152

第四节遗传资源的管理/152

第七章早期临床试验项目在研究中心的管理/155

*节早期临床试验实施的过程管理/155

一、项目接洽确认/155

二、试验方案确定/156

三、资料和数据收集工具制作/156

四、伦理委员会和遗传办批准/157

五、签订合同/157

六、制定风险管理计划/158

七、启动会/158

八、人员授权/159

九、研究人员的持续培训/159

十、物品材料、仪器设备、抢救和应急药品的准备/160

十一、试验药物的准备/160

十二、环境设备准备和模拟演练/161

十三、招募/162

十四、知情同意和筛选/162

十五、住院管理/163

十六、药物管理/164

十七、合并用药的使用和记录/166

十八、样本收集和预处理及管理/167

十九、不良事件的观察、干预和报告记录/168

二十、应急情况的处理/170

二十一、数据的收集和文档管理/171

二十二、数据分析和总结报告/172

二十三、受试者访视完成后阶段/172

二十四、质量控制和项目质量持续改进/173

第二节临床试验项目工作环节流程/173

一、受试者筛选访视流程/173

二、受试者入院流程/174

三、受试者在院管理流程/175

四、交接班工作流程/175

五、标本转运流程/176

六、出院登记流程/176

七、复查流程/177

八、随访流程/177

第八章研究中心的非试验项目工作/179

一、SOP的制定、更新、修订和增补/179

二、培训/179

三、病房各室的管理/180

四、设备的维护保养和校准/181

五、抢救车的管理/181

六、与其他部门和人员的沟通/182

第九章受试者的管理/183

*节健康受试者/183

一、受试者招募/184

二、知情同意/185

三、筛选/189

四、住院/190

五、随访/194

第二节患者受试者/195

一、招募和知情同意/195

二、随访/195

三、合理沟通/196

附1吸烟对药物的影响/197

附2饮茶对药物的影响/199

附3咖啡对药物的影响/200

附4饮酒对药物的影响/201

附5葡萄柚汁对药物的影响/203

附6黄嘌呤类食物对药物的影响/204

附7受试者入院注意事项宣教（参考）/205

附8受试者住院期间试验配合宣教（参考）/207

附9试验期饮食制定原则/211

附10脂肪和蛋白质对药物的影响/213

附11食醋对药物的影响/214

附12食盐对药物的影响/215

附13饮水对药物的影响/216

附14受试者出院宣教（参考）/218

第十章文件管理和数据管理/219

*节文档管理/219

一、文件分类/220

二、文件设计/220

三、项目文件管理/227

第二节数据管理/230

一、数据管理计划/230

二、数据管理过程/231

三、电子数据采集/232

四、总结报告管理/235

附1药物临床试验文件/236

第十一章药物管理/244

*节临床试验用药物/244

一、临床试验用药物的运输与接收/245

二、临床试验用药物的保管/249

三、临床试验用药物的分发和留样/252

四、临床试验用药物的使用/253

五、临床试验用药物的回收/254

六、临床试验用药物的退还与销毁/254

第二节急救药品/254

第十二章不良事件/263

*节不良事件概述/263

一、不良事件的定义/263

二、不良事件的识别和干预记录/265

三、不良事件的报告/268

附1药物临床试验安全评价·广东共识（2018）/272

第二节不良事件的识别和干预/283

一、常见症状体征的观察和干预/283

二、操作相关的不良事件及干预/320

三、急救相关的医学不良事件及干预/323

第三节实验室、生命体征和心电图检查

正常值参考范围和异常临床意义/326

一、实验室检查指标/326

二、生命体征/331

三、心电图/331

第十三章早期临床试验的质量和风险管理/332

*节质量管理/332

一、政策/332

二、质量保证体系/332

三、研究中心质量管理的关键点/336

四、质量管理实践应用/338

附1质量控制检查记录表/346

第二节风险管理/360

一、政策/360

二、风险评估和控制/361

第三节方案偏离或违背/366

附录/368

附录一中英文词汇对照/368

附录二药物临床试验伦理审查工作指导原则/405

附录三GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE（E6-R2）/417

附录四药物临床试验质量管理规范（2003版）/487

附录五药物临床试验质量管理规范（2020版）/498

附录六药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）及起草说明/525

附录七中国人类遗传资源国际合作临床试验备案范围和程序/534

参考文献/550

1.早期临床试验实施的工作中随时翻阅的指导手册。

2.介绍了早期临床试验相关的概念、中国的法律法规和指导原则、 GCP、SOP和试验方案。

3.重点介绍早期临床试验的几种常见类型（包括生物等效性试验）及各部门的参与流程和管理。

4.附中英文词汇对照、重要的管理规范（ICH-GCP和GCP）和指导原则等。