临床肿瘤药物疗法——日本著名肿瘤专家揭示诊疗规则
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作者[日]弦间昭彦 著
出版社湖南科学技术出版社
ISBN9787571006204
出版时间2021-04
装帧平装
开本32开
定价49元
货号31159290
上书时间2024-07-02
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第一章肿瘤药物疗法的临床实际〖＝BTA（〗第一节肿瘤药物标准治疗和临床实际的矛盾〖＝〗〖＝BT2（〗一标准治疗是否是最好的治疗〖＝〗所谓标准治疗，即现阶段相对而言是最好的、有科学研究根据的治疗。在肿瘤药物疗法当中，好的科学研究根据是从随机对照试验得来的。换言之，适应标准治疗的患者，仅限于成为随机对照试验对象的特定的患者群。一般说来，要成为临床试验的入组对象，必须满足体能状态（performancestatus，PS）良好，主要脏器功能正常，没有严重并发症等严格标准，并在排除入组的标准之外。一般标准治疗可能适合90%以上的患者，但在肿瘤诊疗中，在肿瘤专科医院之外，有半数以上存在因PS、年龄、脏器功能不全、并发症等不能成为一般临床试验对象的患者。总之，从公共医学的角度来说，标准治疗是追求“最大多数的最大受益”的治疗，而对某个患者个体来说未必是最适合的治疗。我们临床医师所追求的是对每一个患者最好的治疗，为此，有必要正确活用现有的循证医学（evidencebasedmedicine，EBM）。［1］〖＝BT2（〗二EBM的概念及流程〖＝〗EBM多翻译为“有科学研究根据的治疗”。 EBM这个名词已广为知晓，但“将研究根据过分绝对化，不重视医师的判断和经验，也不重视患者的愿望”的弊端应被重视。怎样看待EBM，当然，科学研究根据是重要的因素，但需要再加上医师的技术、经验和患者的价值观。这3个要素，很好地综合起来，才能确定治疗方针，适用于患者。
EBM的流程必须经过5个阶段：第一阶段：确定问题（整理需要判断的课题）第二阶段：检索信息（针对各个课题检索相关的研究信息）第三阶段：分析信息（审查、分析检索到的信息）第四阶段：应用判断（将判断的结果应用于患者）第五阶段：自我评价（回顾以上过程）第一阶段和第四阶段是含有医师和患者主观的部分。在实行第二、第三阶段时，需要熟读许多文献，予以评价，在这一阶段不可否认，因医师花费时间和熟练度的不同会产生个人差异。有助于减少这些个人差异的是，各科专家将这些良莠不齐的研究证据予以评价并体系化，形成的各科诊疗指南。
〖＝BT2（〗三为何EBM的实践如此重要〖＝〗所谓EBM的实践过程，是首先面对患者，通过客观的研究证据，医师和患者进行沟通，探索和实行对患者最好的治疗方法的过程。在大学附属医院和大规模综合医院，对于同一患者，有许多医师参与诊疗，水平高低不同的医师的经验和技术可以综合反映到诊疗中。而在普通医院，高度的判断往往依赖于一个医师的决定，所以，EBM的实践更加重要。如果能正确实行EBM流程的话，那些对EBM“无视患者的意愿”“抛弃占少数的一部分患者”“程式化”“为了逃避医疗纠纷”等误解就会慢慢消失。
不可能对每个患者都实施临床试验，可以利用的最好的研究证据不一定是质量最好的。医师的熟练程度、价值观、可以利用的医疗资源不一样，患者的价值观及意愿也千差万别，这些在临床上都现实存在。在这种影响之下，面对没有唯一答案的患者进行治疗，EBM的应用不可或缺。
参考文献［1］SharonEStraus，PaulGlasziouMRCGPFRACGP，WScottRichardson，etal.EvidinceBasedMedicine，HowtoPracticeandTeachIt.Edinburgh：ChurchillLivingstione，2011.（峯岸裕司弦间昭彦）〖＝BTA（〗第二节年龄、体能状态对肿瘤药物疗法的影响及调整对策〖＝〗〖＝BT2（〗一对老年患者的肿瘤药物疗法〖＝〗〖＝BT3（〗（一）在肿瘤诊疗中老年化的现状〖＝〗2015年，65岁以上老年人约占日本总人口的26%，迎来了每4个人当中就有1个老年人的老年化社会。在日本，死亡原因的第一位为恶性肿瘤，据2014年的人口动态统计，约占全部死亡原因的30%，为占第二位的心脏病的两倍左右。全部恶性肿瘤死亡率不论男女都是从60岁开始上升，年龄越大比率越高。2014年因恶性肿瘤死亡的人数为368103人。其中70岁以上的老年人所占比例男女都约为70%。因此，换句话说，肿瘤药物疗法的对象大多为70岁以上的老年人。
〖＝BT3（〗（二）老年肿瘤患者的特征〖＝〗世界卫生组织（WHO）将老年人定义为65岁以上，在日本恶性肿瘤临床，多以70岁或75岁以上为老年人。在临床试验当中，75岁往往被排除在外。所以，虽然有未满75岁的高质量的相关研究证据，但75岁以上的数据不多。在日本癌症学会编的“肺癌诊疗指南”中，将75岁以上定义为老年人。
老年人的特征与各人的实际年龄和生理功能年龄有很大差异。在老年人，有主要脏器潜在的功能不足引起的药物代谢改变、骨髓储备功能的减弱、糖尿病、呼吸系统疾病、循环系统疾病等并发症。以上因素对化学疗法的毒性及耐受性有影响。此外，有报道认为，老年人和年轻人化学疗法的效果及毒性
目录
第一章肿瘤药物疗法的临床实际
〖＝BTA（〗第一节肿瘤药物标准治疗和
临床实际的矛盾〖＝〗
〖＝BT2（〗一标准治疗是否是最好的治疗〖＝〗
所谓标准治疗，即现阶段相对而言是最好的、有科学研究根据的治疗。在肿瘤药物疗法当中，好的科学研究根据是从随机对照试验得来的。换言之，适应标准治疗的患者，仅限于成为随机对照试验对象的特定的患者群。一般说来，要成为临床试验的入组对象，必须满足体能状态（performance status，PS）良好，主要脏器功能正常，没有严重并发症等严格标准，并在排除入组的标准之外。一般标准治疗可能适合90%以上的患者，但在肿瘤诊疗中，在肿瘤专科医院之外，有半数以上存在因PS、年龄、脏器功能不全、并发症等不能成为一般临床试验对象的患者。总之，从公共医学的角度来说，标准治疗是追求“最大多数的最大受益”的治疗，而对某个患者个体来说未必是最适合的治疗。我们临床医师所追求的是对每一个患者最好的治疗，为此，有必要正确活用现有的循证医学（evidencebased medicine， EBM）。［1］
〖＝BT2（〗二EBM的概念及流程〖＝〗
EBM多翻译为“有科学研究根据的治疗”。 EBM这个名词已广为知晓，但“将研究根据过分绝对化，不重视医师的判断和经验，也不重视患者的愿望”的弊端应被重视。怎样看待EBM，当然，科学研究根据是重要的因素，但需要再加上医师的技术、经验和患者的价值观。这3个要素，很好地综合起来，才能确定治疗方针，适用于患者。
EBM的流程必须经过5个阶段：
第一阶段：确定问题（整理需要判断的课题）
第二阶段：检索信息（针对各个课题检索相关的研究信息）
第三阶段：分析信息（审查、分析检索到的信息）
第四阶段：应用判断（将判断的结果应用于患者）
第五阶段：自我评价（回顾以上过程）
第一阶段和第四阶段是含有医师和患者主观的部分。在实行第二、第三阶段时，需要熟读许多文献，予以评价，在这一阶段不可否认，因医师花费时间和熟练度的不同会产生个人差异。有助于减少这些个人差异的是，各科专家将这些良莠不齐的研究证据予以评价并体系化，形成的各科诊疗指南。
〖＝BT2（〗三为何EBM的实践如此重要〖＝〗
所谓EBM的实践过程，是首先面对患者，通过客观的研究证据，医师和患者进行沟通，探索和实行对患者最好的治疗方法的过程。在大学附属医院和大规模综合医院，对于同一患者，有许多医师参与诊疗，水平高低不同的医师的经验和技术可以综合反映到诊疗中。而在普通医院，高度的判断往往依赖于一个医师的决定，所以，EBM的实践更加重要。如果能正确实行EBM流程的话，那些对EBM“无视患者的意愿”“抛弃占少数的一部分患者”“程式化”“为了逃避医疗纠纷”等误解就会慢慢消失。
不可能对每个患者都实施临床试验，可以利用的最好的研究证据不一定是质量最好的。医师的熟练程度、价值观、可以利用的医疗资源不一样，患者的价值观及意愿也千差万别，这些在临床上都现实存在。在这种影响之下，面对没有唯一答案的患者进行治疗，EBM的应用不可或缺。
参考文献
［1］Sharon EStraus，Paul Glasziou MRCGP FRACGP，WScott Richardson，et al.EvidinceBased Medicine，How to Practice and Teach It.Edinburgh：Churchill Livingstione，2011.
（峯岸裕司弦间昭彦）
〖＝BTA（〗第二节年龄、体能状态对肿瘤药物
疗法的影响及调整对策〖＝〗
〖＝BT2（〗一对老年患者的肿瘤药物疗法〖＝〗
〖＝BT3（〗（一）在肿瘤诊疗中老年化的现状〖＝〗
2015年，65岁以上老年人约占日本总人口的26%，迎来了每4个人当中就有1个老年人的老年化社会。在日本，死亡原因的第一位为恶性肿瘤，据2014年的人口动态统计，约占全部死亡原因的30%，为占第二位的心脏病的两倍左右。全部恶性肿瘤死亡率不论男女都是从60岁开始上升，年龄越大比率越高。2014年因恶性肿瘤死亡的人数为368 103人。其中70岁以上的老年人所占比例男女都约为70%。因此，换句话说，肿瘤药物疗法的对象大多为70岁以上的老年人。
〖＝BT3（〗（二）老年肿瘤患者的特征〖＝〗
世界卫生组织（WHO）将老年人定义为65岁以上，在日本恶性肿瘤临床，多以70岁或75岁以上为老年人。在临床试验当中，75岁往往被排除在外。所以，虽然有未满75岁的高质量的相关研究证据，但75岁以上的数据不多。在日本癌症学会编的“肺癌诊疗指南”中，将75岁以上定义为老年人。
老年人的特征与各人的实际年龄和生理功能年龄有很大差异。在老年人，有主要脏器潜在的功能不足引起的药物代谢改变、骨髓储备功能的减弱、糖尿病、呼吸系统疾病、循环系统疾病等并发症。以上因素对化学疗法的毒性及耐受性有影响。此外，有报道认为，老年人和年轻人化学疗法的效果及毒性没有差异，在治疗适应证上，不应一概根据实际年龄判断。但是，其临床试验对象的老年人为在入组标准的基础上选择的患者，不能说反映了老年人的全面情况。所以，还是应该考虑高龄为危险因子之一。
老年人对疾病和治疗的理解不足，日常生活能力及体能状态（PS）的低下，因此需要家属协助做出决定和接受治疗。但是，因配偶的高龄化或已去世，以及核心家庭的影响而得不到家属支援的情况增多，依靠医院的倾向在增加。
从生活功能、精神功能、社会、环境等方面全面评价的方法判断老年人的综合功能（CGA）最近在增加。关于肿瘤患者CGA的评价意义目前研究还不充分，在决定老年人治疗方案时，将其纳入考虑当中还是有一定作用的。
在日常临床中，不应仅仅依据实际年龄判断化学疗法的适应证，而应在考虑其身体功能、精神状态、社会背景的基础上，推敲可利用的研究证据，确定治疗方案更为重要。
〖＝BT2（〗二PS评分较差患者的肿瘤药物疗法〖＝〗
〖＝BT3（〗（一）PS的定义和PS评分较差患者的特征〖＝〗
在日本，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的PS评分（参照第356页附表1）被广泛使用。对于几乎所有的癌症，PS是仅次于病期的重要预后因子，在判断化学疗法的适应证时是重要的参考条件。但是，评价是依靠经治医师主观判定，明确地判断并不容易。因此，有必要听取医师、护士、护理员的意见，以保持客观性。
PS评分较差的原因，有肿瘤自身的进展、高龄、合并症，再加上精神状况等各种各样的因素。临床医师有必要明确其原因，确切判断如果分别进行医疗介入的话，PS评分是否能得到改善。例如，对于癌性疼痛所致的PS评分较差，可以期待适当的止痛治疗改善PS。
〖＝BT3（〗（二）对PS评分较差患者的药物疗法〖＝〗
PS评分较差患者的表现各种各样，不能仅根据PS评分统一决定治疗适应证。在临床试验中，多以PS 0~2的患者作为对象，缺乏显示对PS 3~4的患者有效性的高质量数据。在PS 3~4的患者中，因担心化疗药物的严重毒副作用和治疗相关死亡的增加、生活质量评分（quality of life score，QOL）低，认为不应考虑使用细胞毒药物的药物疗法2012年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发表了提高肿瘤诊疗质量而必须实行的5个项目，该项目1中，建议对PS评分较差（3或者4）的患者不实行化学疗法。。因此，对于多数癌症，一般认为，肿瘤药物疗法的适应证以到PS 2为止。
还有，在预测施行化学疗法对患者不利的情况下，必须积极考虑缓和疗法。但是，对于预测化学疗法高度有效的癌症，例如，血液疾病、小细胞肺癌，还有成为一部分分子靶向药物对象的驱动突变（driver mutation）阳性的恶性肿瘤，即使PS评分较差，也应该积极地考虑治疗。例如，对于表皮生长因子（EGFR）基因变异阳性非小细胞肺癌，吉非替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（TKI）已显示有效。有报道以PS评分较差（含81岁以上，PS 1）的EGFR基因变异阳性非小细胞肺癌30例为对象，给予吉非替尼，临床上观察到有意义的PS改善达68%，生存期间中间值178个月，效果良好［1］。
对于PS评分较差的患者，研究证据不多，一般分析其评分较差的原因，权衡化学疗法可期待的获益和预测毒副作用的利弊，综合判断，决定治疗方案。
参考文献
［1］Inous A，et al.Firstline gefitinib for patients with advanced nonsmall cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapyJ Clin Oncol，2009，27：13941400.
（峯岸裕司弦间昭彦）
〖＝BTA（〗第三节并发症对肿瘤药物疗法
的影响及调整对策〖＝〗
肿瘤患者的并发症各种各样，如慢性阻塞性肺疾病、和吸烟有关的疾病、糖尿病等内分泌疾病、脑血管疾病后遗症及缺血性心脏病等。
标准化学疗法，是以无脏器功能不全、全身状态良好的患者组的最大耐受量为基础的。用量及投药时间基本上以正常患者能耐受的上限为标准而设定。因此，对于有严重并发症及脏器功能不全的患者，容易发生相对用量过度。脏器功能不全的程度及其产生的背景各种各样，这方面缺乏研究证据。虽然如此，可以根据抗肿瘤药的副作用及其代谢、排泄的过程，以及参考过去的病例报道等方法，加以推敲，还是可以进行标准治疗或类似标准治疗。
本节内容对有脏器功能不全患者的基本对策进行解说。有关具体的抗肿瘤药的代谢、排泄途径及因脏器功能不全进行用量调节，可参考各种药物的详细说明书及相关文献资料。
〖＝BT2（〗一并发肾功能不全〖＝〗
〖＝BT3（〗（一）肾功能不全患者的特征〖＝〗
慢性肾功能不全的原因，有糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、肾硬化等。近年，患者数有增加的倾向，恶性肿瘤的并发率也在上升，有报道称其为透析患者死亡原因的第三位（94%）。
〖＝BT3（〗（二）对肿瘤药物疗法的影响及药物选择〖＝〗
对肾功能不全的患者，基本上选择以肝脏代谢为主且经肾排泄少的药物。对尚未进行血液透析患者的肾功能评价，内生肌酐清除率（CCR）常作为肾小球滤过率（GFR）的指标使用。在临床上，作为24小时疗法的代替，有时使用血清肌酐计算法（CockcroftGault）推算CCR（参照第353页）。但对老年人，使用血清肌酐计算法算出的结果往往高于CCR，或者发生CCR低估GFR的情况。
卡铂的使用和肾功能及血药浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关，可以不根据体表面积而仅根据肾功能的伯尔定剂量公式（Calvert）决定用量。卡铂对肾功能影响小，属于肾功能不全患者首选的铂类药物。顺铂（CDDP）在CCR 不满 60 mL/min的情况下基本不推荐使用。根据病情，在调节用量的基础上，也进行药物疗法，但缺乏关于减量后的血中浓度、抗肿瘤效果的研究数据。
抗体类的药物，多数不需减量仍可使用。有报道说，虽因酪氨酸激酶抑制药（TKI）多经肝脏代谢，在药代动力学方面没有减量的必要。但一部分药物在肾功能不全患者当中出现了AUC的上升，故有必要确认各药物的投药标准。
对于血液透析患者，各抗肿瘤药的药物代谢及动态个人差异大，其透析率的有关研究数据缺乏。关于各种抗肿瘤药的用量、给药间隔、透析时间等的见解不多，仅停留于试用病例的血中浓度监测及副作用评价的病例报道。
〖＝BT2（〗二并发肝功能不全〖＝〗
〖＝BT3（〗（一）肝功能不全患者的特征〖＝〗
肝功能不全的原因，有病毒性慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝功能不全、自身免疫性肝炎等，慢性肝脏疾病存在及多发肝转移，考虑其混合存在。在慢性且不可逆的病理改变下，即使介入治疗其功能不全也不能减轻的情况下，在调整用量的基础上也应考虑化学疗法的实施。并发肝硬化等慢性肝脏疾病的患者，往往存在潜在免疫功能不全，全血细胞减少，低白蛋白血症，血液凝固功能降低，食管、胃底静脉扩张，在化学治疗（简称化疗）的同时，这些并发症的危险增加。
因抗肿瘤药多在肝脏代谢，肝功能不全情况下需要调整用量。肝功能一般用Chidpugh分级标准来评价，对于肝预备功能的评价，也可考虑采用吲哚菁绿（Indocyanine green）试验，但作为预测抗肿瘤药物代谢动力学的指标，其研究尚不充分。一般临床试验的入组标准中，使用谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（TBil）。因为AST/ALT主要反映炎症和坏死，并非代谢的指标；TBil也只有在重度胆汁淤积或肝功能不全时才会上升。这和评价肾功能不全时所用的CCR不同，不是显示肝功能良好的指标，难以评价。
〖＝BT3（〗（二）对肿瘤药物疗法的影响及药物选择〖＝〗
顺铂和卡铂不受肝代谢影响而肾排泄率高，可以使用通常剂量。但是，多数合用药物有减量的必要。一方面抗体类药物一般不受肝代谢影响，可以使用通常剂量。另一方面，几乎所有的TKI在肝脏代谢，受肝功能不全影响，但如何减量，目前尚无充分的研究证据支持。
对于乙型肝炎病毒（HBV）阳性的患者，在化疗过程中，可能引起病毒再活化，予以抗病毒药的预防使用或定期测定HBVDNA，当检出HBVDNA上升时，即使用抗病毒药。
肝转移引起阻塞性黄疸时，如其他病情稳定，应试用留置支架及经皮经肝胆管穿刺置管引流术（PTCD）以减轻黄疸。置管本身不影响化疗。黄疸减轻后按照肝功能不全的选择治疗方案。
〖＝BT2（〗三并发间质性肺炎〖＝〗
间质性肺炎是肺癌的重要危险因子和预后不良因子。并发间质性肺炎的恶性肿瘤的化疗中，最大的问题是致死性间质性肺炎的急性恶化。间质性肺炎的急性恶化的病理变化和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）一样，即弥漫性肺泡功能障碍，对皮质激素等治疗缺乏反应，预后不良。因此，必须和其他预后良好的药物性肺损伤（包括并发感染）相鉴别，但其鉴别比较困难。此外，对于肺癌之外的并发间质性肺炎患者是否同样引起急性恶化，目前还没有相关研究数据。
急性恶化的预测因子及预防法尚未确立，没有安全的药物，即使轻度的肺野病变也有急性恶化的危险，必须在充分认识到这一点的基础上进行治疗。
〖＝BT2（〗四并发糖尿病〖＝〗
经常看到并发糖尿病的患者，因化疗引起糖耐量恶化。化疗中糖耐量障碍的治疗基本上在餐前使用速效型/超速效型胰岛素便得以缓解。但是，随着化疗引起的食欲缺乏，进食量不定，实际预测血糖值有困难，多使用sliding scale换算法注射胰岛素。血糖控制的目标，随肿瘤进展程度而定。在预后不好的情况下没必要严格限制，对饮食的限制及血糖测定取最低限，以保证QOL优先。
糖尿病史10年以上时，要注意糖尿病肾病。不少患者即使有持续蛋白尿，其肾功能还能几乎保持正常，由于化疗而使肾功能不全出现尿中白蛋白，及其他糖尿病并发症也应注意，避免使用容易发生肾毒性的药物。紫杉醇常见末梢神经毒性，是其用量限定因子之一，有报道认为对并发糖尿病的患者高危。［1］
参考文献
［1］Rowinsky E K，et al.Clinical toxicities encountered with paclitaxel （Taxol）Semin Oncol，1993，20： 115.
（峯岸裕司弦间昭彦）
〖＝BTAA（〗第四节团队医疗应注意的问题〖＝〗
肿瘤患者不仅存在身体上的问题，还存在着包括精神上、人际关系在内的社会精神问题。
〖＝BT2（〗一理想的团队医疗〖＝〗
一直以来，在日本普及的团队医疗中，是以患者为中心，围绕患者，各种医务人员组成团队参与诊疗。现在认识到，“医疗是由医疗提供者和患者方面协作互动而成立的”， 患者、家属也是医疗的一员，应放在圆圈的中心，是“必须解决的课题”。美国德州大学安德森癌症中心提倡以“有效的团队医疗模式”的ABC模式（图11），在该模式中，有医师、护士、药师、营养师、心理师、精神关怀者等组成的患者及家属支援团队，由家属、亲友、企业、公共传媒、政府等组成的围绕医疗及患者的社会资源也包括在团队之中。
〖＝BT2（〗二为了更好地推进团队医疗〖＝〗
所谓“团队”，和单纯人员集合的小组不同，是持有共同的使命感、价值观及信念的集体，他们有着统一的世界观，努力实现共同的期望。所谓“团队医疗”，是其中所有不同专业的人发挥各自的特长，以实现提高患者的满足程度为目标的医疗。
有人认为，“团队医疗是信息交流的医疗”。 作为信息交流的手段，以会议、讨论等为首而有多种多样。因此，团队成员不断进行信息交流，相互尊重，朝着共同的目标前进，这种体制非常重要。［1］
构成要素职业举例
A积极护理医师、药师、检验师、营养师、理疗师、作业疗法师、护士
B基础支援临床宗教人士、临床心理师、音乐疗法师、绘画疗法师、护士、社会工作者、家属、朋友、心理咨询师
C区域支援患者团体、药厂职员、基础医学研究者、流行病学研究者、政府职员、社会工作者、家属、朋友、心理咨询师
图11团队医疗模式
参考文献
［1］福原麻希团队医疗成功的10条——实际工作团队成员的心得东京：中山书店，2013.
（轮湖哲也）
内容摘要
第一章肿瘤药物疗法的临床实际〖＝BTA（〗第一节肿瘤药物标准治疗和临床实际的矛盾〖＝〗〖＝BT2（〗一标准治疗是否是最好的治疗〖＝〗所谓标准治疗，即现阶段相对而言是最好的、有科学研究根据的治疗。在肿瘤药物疗法当中，好的科学研究根据是从随机对照试验得来的。换言之，适应标准治疗的患者，仅限于成为随机对照试验对象的特定的患者群。一般说来，要成为临床试验的入组对象，必须满足体能状态（performancestatus，PS）良好，主要脏器功能正常，没有严重并发症等严格标准，并在排除入组的标准之外。一般标准治疗
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