【假一罚四】帕金森病大数据研究

第一章 帕金森病概述

 第一节 帕金森病外科治疗的历史和现状

 帕金森病于1817年由英国医师James Parkinson首次描述，是以震颤、强直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病。至今，人类一直没有停止过对该病的研究和探索。虽然，人们在开始的时候已经能诊断这种疾病，但还没有治疗的好办法。而在这一领域内，在神经科学界还不十分清楚帕金森病的病因和发病机制时，为了解除大量病人的痛苦，神经外科的先驱们很早在临床上就开始了手术治疗帕金森病的大胆探索，尽管手术方法发展缓慢而又带有极大的危险性，但是正是有了这种大量的成功与失败的临床经验积累，才逐步丰富了对帕金森病的认识，并逐渐改进和完善了更为有效的治疗靶点和手术方法。

 Horsley早在1909年就报道了采用感觉运动皮质部分切除术治疗帕金森病，术后病人的肢体震颤明显减轻，仅伴有中度的功能障碍。直到20世纪20年代，锥体外系在调节运动中的作用才被认识。当时许多神经内科医生反对通过阻断这些神经传导通路来治疗帕金森病，甚至连著名的神经外科学奠基人之一的Dandy也认为毁损基底节的神经传导通路将是致命的。到1939年，Russell Meyers通过开颅大脑半球中间入路基底节尾状核毁损术，成功地治疗帕金森病，才证明了Dandy的错误。随着人们对帕金森病发病机制越来越深刻的认识和科学技术的进步与飞跃发展，不仅发明了立体定向仪，而且随着脑室造影、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和术中微电极记录等技术的应用，定向手术的靶点定位越来越准确，效果也越来越好，加之对帕金森病治疗具有“神奇”效果的左旋多巴类药物的出现，可以说，帕金森病的治疗取得了极大的成功。但是，尽管如此，到目前为止，对帕金森病的治疗还是治标不治本，仍然不能彻底治愈病人达到根治的目的，无论是药物还是手术治疗仍然停留在减轻症状、提高生活质量的阶段。随着基因和干细胞移植等基础神经科学的研究进展，也许，在不久的将来，人们可以彻底攻克这一“顽症”。纵观一个多世纪帕金森病的外科治疗史，从开始到形成独立的学科，又从顶峰走向低谷，再次兴起迅速发展到现在，走过了风风雨雨的曲折道路，最终形成了一门独立的神经外科学领域不可缺少的重要分支学科——立体定向功能神经外科学。虽然，立体定向功能神经外科学领域包括的内容较多，所能治疗的疾病也很多，但是，帕金森病的治疗从开始到现在，都是其中最为重要的内容，帕金森病的外科治疗史几乎就是立体定向功能神经外科史。以下主要将帕金森病外科治疗分为形成期、发展低谷期、再次兴起期和现代新时期四个不同发展阶段加以介绍。

 一、形成期

 这是外科治疗帕金森病从最初的发展到第一次高潮形成所经历的时期，以1968年左旋多巴（L-dopa）在临床上的广泛应用为标志，宣告该时期的结束。由于在这个时期尚没有有效的药物用于帕金森病的治疗，因此手术是治疗帕金森病的唯一可行的治疗方法。由于最初锥体外系在运动调节功能中的重要作用尚未被人们所认识，这导致了早期的手术直接针对运动系统，主要集中于感觉、运动皮质区（包括皮质脊髓束通路）。早在1817年James Parkinson就在其专题论著中提到少量脑出血可消除对侧肢体震颤。1909年Horsley实施了第一例感觉性运动皮质切断术用于治疗运动失调性疾病，术后病人震颤显著减轻，但同时伴有中度的随意运动功能的减弱。Bucy在1939年重新开展并证实了这项手术。到了20世纪20年代，锥体外系（特别是基底节区）在运动调节功能中的重要作用已经被初步认识。然而许多内科医生仍不赞成通过阻断锥体外系通路尝试治疗运动失调性疾病，连著名的Dandy也认为阻断基底节通路可能是致命的。在冒着很大风险的情况下，Russell Meyers在1939年成功地对运动失调性疾病的病人实施了基底节手术，证明Dandy的观点是不正确的。在1942年，他通过切除尾状核头阻断从苍白球发出的豆核袢纤维，从而进一步发展了该手术。但由于死亡率高达15.7%，最终他放弃了这种手术方法。Fenelon通过一种低侵袭性、危险性较小的额叶下手术途径，从视束上方穿过插入一个凝固性电极用于毁损豆核袢，降低了死亡率。1947年Walker精炼了大脑脚切除术，通过阻断锥体外系纤维束来治疗运动失调性疾病。他的方法后来甚至被用于立体定向的外科手术中，该技术对后来的功能神经外科的发展具有重要的影响。1948年Browder切除部分尾状核头并分离了内囊前肢用于治疗帕金森病。虽然其对震颤有一定的有益效果，但经常会导致永久性的失用症和不全麻痹。20世纪40年代以前的手术主要为开放性手术，这些开放性手术具有一个共同点，即目的性的靶点不能被精确地定位，同时也没有办法验证是否已经到达靶点。这最终导致了一种更精确和术中准确定位毁损方法的出现，即立体定向术。

 立体定向的概念最早出现于1906年，但最初这项新技术很少得到应用，直到25年后，它在小动物研究中被重新发现。Spiegel和Wycis设计了第一个人立体定向仪——Horsley Clarke仪，并在1947年应用该定向仪实施了丘脑背中侧核毁损术。这标志着立体定向技术第一次应用于人类。虽然最早应用立体定向术治疗的运动失调性疾病是亨廷顿病，但帕金森病很快成为功能性立体定向手术的主要适应证。在最初的几年间，Spiegel-Wycis定向仪被重新设计过几次，直到出现第Ⅴ代模型。其精确度不断提高，导致其疗效及适应证也随之不断扩大，立体定向技术治疗帕金森病逐渐被人们所接受并成为治疗帕金森病的主要选择。

 20世纪50年代以后的这个时期手术靶点主要集中在苍白球和丘脑。1951年，Hassler和Riechert成功地实施了丘脑腹外侧核毁损术用于治疗帕金森病，使毁损锥体外系治疗帕金森病的安全性被建立。但最初人们把毁损靶点集中在苍白球主要是因为Cooper的偶然发现，即报道了脉络膜前动脉的损伤导致苍白球的局部缺血性改变，引起了帕金森病病人相应临床症状的改善，然后Cooper做了一系列脉络膜前动脉结扎术，但发现术后对侧轻偏瘫的发生率较高而不能为人们所接受。解剖学研究显示脉络膜前动脉负责苍白球中部，有时还有内囊前肢的血供。然后他开始对苍白球进行直接毁损，最先用带气囊的导管，后来用化学手段。Spiegel和Wycis在1952年通过毁损从苍白球发出的豆核袢纤维来治疗帕金森病，他们将这种方法称为苍白球袢切断术。同一年Narabayashi和Okuma报道了实施苍白球切开术治疗帕金森病。Leksell经过仔细研究实践能使75%的病人重新工作，既没有死亡又没有视觉障碍，仅有非常低的运动障碍。临床上发现苍白球毁损术对运动迟缓及强直症状的改善有较好的作用，但对震颤的控制却相对较差，为了更加有效地解决手术对震颤的效果，研究者开始将毁损靶点转向丘脑和它的亚核，到1954年为止，Hassler和Riechert已经非常精确地确定了他们的丘脑靶点。腹嘴后核（Vop）用于震颤的治疗，腹嘴前核（Voa）用于强直的治疗。20世纪50年代末期，在Hassler和Riechert的领导下，大多数神经外科医生选择丘脑为手术治疗帕金森病的主要靶点。对于运动迟缓和共济失调的治疗，Leksell认为通过毁损苍白球更加靠后侧和腹侧部位，在某种程度上疗效更好，这些均由Svennilson等人在1960年报道。后来发现丘脑腹中间核团（Vim）是治疗震颤的最有效的靶点，但其对僵硬及运动迟缓效果不佳，因此，Gillingham在1960年试图将苍白球毁损术及丘脑毁损术联合起来，根据需要实施后期的二次手术。

 在20世纪60年代，立体定向技术开始高涨并形成第一个高潮期。立体定向手术治疗帕金森病开始变得流行和被广大公众所熟知。技术进步很快，使立体定向手术变成常规。在这个时期我国也在北京、上海、安徽和陕西等地相继开展了立体定向手术，使许多帕金森病病人得到了治疗，丘脑腹外侧核毁损术成为一种定型手术。该时期出现了许多主要的技术进步。首先随着立体定向仪的不断改进，立体定向装置变得相当实用，以及立体定向技术同气脑造影技术的结合显著提高了定位的解剖学精确度，并且随着可逆性测试毁损的出现，手术的安全性也提高了。其次随着电生理技术的进步，出现了早期的微电极记录技术，应用电生理方法定位可进行皮质下靶点位置的精确定位，在临床上导致帕金森病的震颤和强直的消除，在一些研究中心分别经过2年的随访，其震颤和强直的消除率可分别达到90%和80%。同时在这个时期出现了早期的立体定向放射技术。1965～1968年的这段时期是立体定向技术的黄金时代。

 二、发展低谷期

 对大脑生化领域的深入研究，使得多巴胺在帕金森病中的重要作用被发现。多巴胺的发现应归功于Guggenheim在1913年的研究。但帕金森病主要是由于纹状体内多巴胺含量持续减少而引起的观点直到50年后才被证实。左旋多巴治疗帕金森病开始于1961年，在1968年当这种药物在世界范围内广泛应用时，由于多数病人服药后半小时左右就出现明显甚至是神奇的疗效，因此，帕金森病则被认为是一种内科疾病而不是外科疾病。病人根据神经内科学家建议而常常拒绝手术治疗，因为手术疗效不肯定而且具有一定的并发症和风险。而左旋多巴可从内科角度减轻以前需要外科治疗的大多数临床症状。另外，左旋多巴可协助减轻那些外科治疗无效的而又十分明显及具有致残性的症状：运动迟缓症。左旋多巴及其他多巴胺类药物的疗效是如此显著，以至于手术治疗帕金森病的例数显著减少，直至几乎消失。神经外科手术方法治疗运动失调性疾病被认为无出路，特别是由于其仍然存在的手术适应证。而一些药物无法控制的病症，如肌张力障碍、多发性震颤、外伤后和帕金森病（或中风）后运动失调等采用丘脑毁损术后尽管疗效非常明显，也无法改变病人基本拒绝手术的状况。甚至原发性震颤，这时丘脑毁损术的最佳适应证也在经历着由于药物治疗而带来的痛苦冲击，虽然药物治疗对其完全没有效果，但由于多巴胺类药物治疗明显的安全性和可推测的可逆性作用，神经学家开始考虑手术的危险而决意拒绝手术。因此随着左旋多巴的出现，立体定向外科时代似乎结束了，在1968年之后很少有病人要求手术治疗。立体定向技术步入低谷期。

 然而，在左旋多巴出现不到10年的时间里，第一个意想不到的药物副作用开始出现，神经内科学家及其病人开始面对这种戏剧性的和有明显缺陷的异常的不自主运动，这些症状甚至比原有的帕金森病症状更加难以忍受，而且还无法控制，只有停药后才会减轻或消失。左旋多巴/卡比多巴对大部分病人刚开始很有效。在大部分病例中，此类药物疗法可将震颤控制到人们可接受的程度，对僵硬和行动迟缓也有帮助，能维持帕金森病病人的生活质量好多年。不过帕金森病是一种慢性进行性疾病，不能被药物治疗而逆转。大多数初期左旋多巴/卡比多巴具有良好疗效的病人最终会出现具有致残性的晚期症状。长期的药物治疗导致一些药物的副作用。随着药物剂量的增加疗效逐渐减低并出现“开-关”现象。此外，当左旋多巴的剂量增加用于控制运动迟缓、强直和腿痉挛时，会出现严重的药物诱导的异常的不自主运动障碍，这种运动障碍随着时间的推移而进展并且药物治疗无法控制。这种副作用不仅限制了药物自身的使用，而且其不断的发展带来了它们自身的并发症，其中某些并发症属于精神异常范畴，左旋多巴治疗的全盛期也由此衰退了。20世纪70年代中期，对左旋多巴及其类似药物有了相当的认识经验后，很多神经内科学家开始重新考虑外科手术作为药物治疗的有效补充手段。人们开始把注意力重新回到外科治疗。在这个时期虽然立体定向技术步入低谷期，但仍然出现了一些甚至显著的技术进步，特别是在这个时期末的时候。在20世纪70年代末期，一系列科学技术的发展导致了立体定向外科的再生，而且其发展潜能更大。首先计算机科学的进步促进了CT技术的发展，并使其与立体定向技术快速结合。其结果是使立体定向外科领域扩展至神经外科领域的每一个角落。CT扫描和定向手术的结合是非常自然的，他们都依靠对脑内结构的空间鉴定。那

本书从理念、方法、实例等层面深入浅出地阐述了在大数据的时代背景下如何利用现代信息技术，将中医药与真实世界中的现代技术有机结合。希望本书能给正在开展真实世界研究的同道一些新的启发和灵感。