β-内酰胺酶和其它机制介导的细菌耐药

磺胺类药和青霉素在20世纪30～40年代相继被引入临床实践，犹如在暗暗长夜中点亮了一盏明灯，不仅从根本上扭转了感染病肆意蹂躏人类的局面，而且也极大地激发起人们发现更多新抗菌药物的热情和兴趣。在此后20多年时间里，各种新类别抗菌药物及其半合成衍生物如雨后春笋般涌现出来，宛若条条溪流汇聚成滚滚江河。与此同时，制药工业技术的快速提升又使得抗菌药物产量迅猛增加，这就为抗菌药物的广泛应用奠定了坚实的物质基础。各种新抗菌药物的相继问世并用于临床实践不仅直接导致人类感染病死亡率的显著下降，而且也为大幅度延长人类寿命做出了巨大贡献。

在20世纪60年代，人们曾坚信，有了抗菌药物这种先进武器，人类已经牢牢地掌握了同细菌性感染病斗争的主动权，消灭细菌这样小小的单细胞微生物只不过是时间问题。1969年，正是受到大量抗菌药物成功发现的鼓舞，美国军医局局长William H.Stewart曾在美国国会极其豪迈地说：“现在是我们可以合上有关感染性疾病书本的时候了”。不过，这句话现在却成了人类表现幼稚的一句“名言”，说明人类当时对于微生物适应环境变化之惊人能力的认识是何等肤浅！正是在这种乐观情绪的支配之下，人们开始在医院内外不知节制地使用各种被视为“灵丹妙药”的抗菌药物，甚至将其大量地用于现代养殖业。

然而，看似波澜不惊，实则暗流涌动，危险正在酝酿和迫近，而人类却浑然不觉！

抗菌药物大量使用或滥用对于细菌而言无疑是一种致命威胁，细菌面临着“To be,or not to be”的考验。一方面，面对种属灭绝的危险，细菌并没有屈服或退缩，而是遵循着达尔文“适者生存”的基本法则，通过进化出各种不可思议的本领发起反击；另一方面，抗菌药物所施加的选择压力越大，细菌进化为耐药的潜力也就越发强力地被激发出来，牛顿“作用力与反作用力相等”的定律在此得到了意想不到和不受欢迎的印证。人类自然科学史上的两位巨人达尔文和牛顿不幸在此相遇。于是，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和耐万古霉素肠球菌（VRE）相继出现。当人们忙于同这些耐药革兰阳性菌战斗的同时，革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌和非发酵细菌也在不知不觉中实现了异军突起，并篡夺了革兰阳性菌作为院内病原菌的“领导”地位。多重耐药肺炎克雷伯菌变成了非常现实的威胁，曾经是人类“老朋友”的各种不动杆菌菌种也露出了狰狞的面目，泛耐药铜绿假单胞菌更成了患者和医生的梦魇，凡此种种，不胜枚举。曾经，各种耐药细菌和耐药基因只是医院的“专利”，但不幸的是，它们现在也开始频繁地光顾社区，甚至出现了主要在社区流行且毒力更强的耐药菌株，如社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）和产超广谱β-内酰胺酶CTX-M-15的大肠埃希菌。与耐药菌株的传播相比，耐药基因的散播更令人生畏，因为一旦被各种可移动遗传元件（如质粒和转座子）携带，各种耐药基因就可以轻而易举地在菌种内、菌种间、菌属间，甚至在革兰阳性菌和革兰阴性菌之间进行传播，让人防不胜防。

抗菌药物耐药正在一点点地侵蚀着现代抗感染治疗学的基石，并已严重威胁到人类公共健康。人们也曾幻想，对抗各种耐药细菌的全新抗菌药物会源源不断地涌现出来，但残酷的现实却是，人类经过近40年的努力才再次研发出一种具有全新化学结构的抗菌药物——吖恶唑烷酮类的利奈唑胺。原本以为在细菌基因组中寻找抗菌药物全新靶位的尝试和探索会获得丰厚回报，但遗憾的是，各种努力大多以失败而告终。更令人遗憾的是，全世界大多大型制药公司不再对寻找全新抗菌药物感兴趣，转而将人力、物力和财力投向更能长久获取利润的治疗慢性病药物上。近些年来，沮丧和挫败的情绪一直在全世界抗感染领域中弥漫。面对耐药细菌特别是多重耐药革兰阴性菌所致感染，抗菌药物选择的余地越来越小，治疗常常十分棘手，医生有时会被迫使用那些以前已经被废弃且毒性更大的抗菌药物如黏菌素，甚至也会陷入无药可用和束手无策的窘境之中。我们曾在与细菌之间的战争中占有优势，但遗憾的是，我们或许无法取得这场战争的终胜利。

在耐药细菌特别是革兰阴性病原菌中，多重耐药已不是一种特例，而恰恰是一种“新常态”。很多产超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的革兰阴性杆菌同时也对多种其他类别抗菌药物耐药，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类和磺胺类。毫无疑问，在多重耐药表型的贡献上，β-内酰胺酶介导的耐药机制占据着主导地位。诚然，细菌并不是仅仅通过产生各种β-内酰胺酶而耐药，当然还包括一些其他的耐药机制，但不可否认的是，细菌产生β-内酰胺酶是重要的一种耐药机制，并已严重影响到感染性疾病的化学治疗。按照符合逻辑的推断，比现有β-内酰胺酶底物谱更广和活性更强的，或者说对公共健康构成更大威胁的β-内酰胺酶迟早会出现，我们只是很难预测像这样一种“多才多艺”的β-内酰胺酶会在何时何地出现而已。每念及此都会让人心生畏惧。

然而，与抗菌药物耐药仍在不断发展和广泛散播形成鲜明对照的是，对抗菌药物耐药的担忧以及遏制其发生、发展的呼吁更多体现在专家层面。遏制细菌耐药需要医疗行政管理部门、制药公司、医院管理层、医生、患者，甚至是公众共同努力才有可能奏效。毋庸讳言，掌握着日常抗菌药物处方权的一线临床医生和从事感染控制的医护人员确实肩负着重大责任。只有对细菌耐药机制有着深入透彻的了解，才能在日常遏制细菌耐药出现和散播的工作中做到知其然，也知其所以然。没有认知就不会有行动！

众所周知，β-内酰胺酶介导的细菌耐药涉及极为庞大的知识体系，如微生物学、生物化学和酶学、遗传学特别是细菌遗传学、生物学、种系发生学、检验学、感染病学、流行病学以及抗感染治疗学等。全面系统地掌握这些知识对于每日忙于临床工作的医生和从事感染控制医务人员来说既重要又繁重，其他机制介导的细菌耐药也同样牵涉到复杂的知识体系。笔者正是基于这样一种客观现实编写此书，目的就是在描述各种β-内酰胺酶介导的细菌耐药的同时，也集中地将其他相关耐药知识介绍给读者，使读者既能在微观层面洞悉β-内酰胺酶介导的细菌耐药相关知识的细枝末节，也能在宏观层面上掌握细菌耐药的整体发展趋势，既见“树木”也见“森林”。鉴于很多产酶细菌也对其他一些抗菌药物类耐药，本书也在相关章节中对相应的抗菌药物耐药机制给予了简要的描写和探讨，这会帮助读者更容易理解细菌针对其他抗菌药物耐药的机制。此外，细菌耐药的研究已经发展到这样一个节点：离开了细菌耐药遗传学的研究，细菌耐药机制的研究就变得无所依从；缺乏对细菌耐药遗传学相关知识的了解，人们也不可能真正深刻理解细菌耐药的起源、发展和散播。因此，本书单独辟出一篇专门介绍细菌耐药遗传学基础知识。

有关细菌耐药的研究文献和书籍可谓汗牛充栋，尽管作者力求将国内外主要的相关研究结果介绍给读者，但疏漏之处在所难免。此外，本书中一些观点只代表笔者的心得和认知，不妥之处恳请读者给予批评指正，我将不胜感谢。

编著者

2021年春于北京

《β-内酰胺酶和其他机制介导的细菌耐药》不仅详尽描绘出β-内酰胺酶介导细菌耐药的整体画卷，而且也对细菌耐药的其他相关知识进行了较全面的介绍。全书由四篇构成，篇抗菌药物与细菌耐药概述,对抗菌药物、β-内酰胺类抗生素的发展与作用机制，细菌耐药特别是β-内酰胺类抗生素细菌耐压机制进行了说明，第二篇阐述细菌耐药遗传学基础，第三篇详尽介绍 β-内酰胺酶及其相关细菌耐药知识，第四篇介绍了细菌耐药其他相关领域。

《β-内酰胺酶和其他机制介导的细菌耐药》不仅可供药物研发人员和感染控制医务人员阅读，也可供相关临床医师及高校师生参考。