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人类线粒体基因组:从基础生物学到临床

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作者[意]朱塞佩·加斯帕尔 (Giuseppe Gasparre) [意] 安娜·玛利亚·波切利 (Anna Maria Porcelli)

出版社中国科学技术

ISBN9787523606131

出版时间2024-06

装帧其他

开本其他

定价398元

货号32105139

上书时间2024-10-15

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商品详情

品相描述：全新

商品描述: 作者简介
原著者：GiuseppeGasparre（1979年—），意大利博洛尼亚大学医学遗传学教授和S.Orsola医院应用生物医学研究中心主任。AnnaMariaPorcelli（1972年—），意大利博洛尼亚大学生物化学教授。主译：曹云霞，医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师。安徽医科大学妇产科学系主任，国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室主任；纪冬梅，医学博士，安徽医科大学第一附属医院妇产科副主任医师、副教授，硕士研究生导师，博士后合作导师。

目录
第一篇人类线粒体 DNA 的生物学
第 1 章线粒体 DNA 的复制、维持与拟核的组成
第 2 章人类线粒体的转录和翻译
第 3 章线粒体 DNA 的表观遗传特征
第 4 章线粒体 DNA 的遗传与分离
第二篇线粒体 DNA 的进化与发展
第 5 章单倍体和人类线粒体DNA的进化史
第 6 章人类核内线粒体序列
第 7 章线粒体 DNA 在法医学中的应用
第三篇？线粒体 DNA 突变
第 8 章人类线粒体 DNA 修复
第 9 章线粒体 DNA 突变的发生及累积机制
第 10 章线粒体 DNA 突变与衰老
第 11 章识别线粒体 DNA 变异的方法
第 12 章人类线粒体 DNA 的生物信息学资源、数据库和工具
第 13 章关于线粒体 DNA 突变功能的方法和模型的研究
第四篇？线粒体 DNA 决定的疾病和治疗
第 14 章线粒体 DNA 大片段缺失和点突变相关的疾病
第 15 章线粒体 DNA 基因表达的核遗传障碍
第 16 章线粒体 DNA 的维持：疾病和治疗
第 17 章癌症中的线粒体 DNA 突变
第 18 章用于线粒体 DNA 编辑的靶向线粒体转录激活因子样效应核酸内切酶
第 19 章靶向线粒体的锌指核酸酶
第 20 章哺乳动物细胞间线粒体运动：新出现的生理现象

内容摘要
本书引进自ELSEVIER出版集团，是一部以基础生物学和线粒体相关疾病为视角，系统介绍人类线粒体基因组基础理论与研究进展的著作。全书共分四篇，回顾了线粒体DNA的复制、转录、翻译、维持、拟核组成、表观遗传特征和遗传与分离机制，并介绍了线粒体DNA的进化史、人类核内线粒体序列与线粒体DNA在法医学中的应用，同时概述了人类线粒体DNA的修复、突变发生与累积机制，突变与衰老的关系，识别线粒体变异的方法，人类线粒体DNA的生物信息学资源、数据库和工具，以及线粒体DNA突变功能研究的方法和模型，最后讨论了线粒体DNA大片段缺失和点突变相关疾病、线粒体DNA基因表达的核遗传障碍、线粒体DNA的维持、癌症中的线粒体DNA突变、用于线粒体DNA编辑的MitoTALEN、靶向线粒体的锌指核酸酶和哺乳动物细胞间线粒体运动等。本书内容丰富，图文并茂，汇集了目前人类线粒体基因组与线粒体疾病相关领域的最新研究成果，对从事线粒体基因组研究的临床医生及研究人员有很大参考价值。

精彩内容
第1章线粒体DNA的复制、维持与拟核的组成mtDNAreplication,maintenance,andnucleoidorganizationMaraDoimoAnnikaPfeifferPaulinaH.WanrooijSjoerdWanrooij著曹云霞胡超译一、人类线粒体DNA（一）线粒体DNA的特征
人们首次观察到线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrialdeoxyribonucleicacid，mtDNA）可以追溯到20世纪60年代初，当时在鸡胚线粒体基质中首次观察到具有DNA特征的纤维[1,2]。人类线粒体基因组是一个封闭的环状双链DNA分子，长约5μm[3,4]。mtDNA大多以单体形式存在，但通常也能以二聚体形式的链状圆环存在[4-6]。
由于其体积小，mtDNA只占动物细胞总DNA的不到1/100[7]。早期的统计表明，单个动物的线粒体含有2～10个mtDNA基因组[8]。并且由于每个细胞都有多个线粒体，因此人类细胞中的mtDNA分子根据细胞类型的不同，数目一般从数百到数万个[9-12]。然而，并不是所有细胞的mtDNA拷贝数均在这个范围内，如人类卵母细胞中包含数十万个mtDNA拷贝[13-15]。
人类mtDNA具有母系遗传特征 [16]。mtDNA的多拷贝性质决定其具备一个关键特征，即细胞可以包含1个及以上的mtDNA基因组，这种特征被称为异质性[17]。异质性比例的水平，也就是突变mtDNA分子群体的比例，可以决定mtDNA突变引起的线粒体疾病症状的严重程度[18]。mtDNA基因组不同于核基因组的另一个特征是mtDNA偶尔会少量嵌入核糖核酸（ribonucleicacid，RNA）的组成单位——核糖核苷酸[19,20]。
（二）人类线粒体基因组的组成人类线粒体基因组是首个被完全测序的线粒体基因组[21]。它的长度为16.5千碱基对（kilobasepairs，kbp），编码 2个核糖体RNA（rRNA）、22个转移RNA（tRNA）和13个蛋白质，相邻基因之间不含或含有很少非编码序列（图1-1A）[21]。
这13个蛋白编码基因编码 ATP产生体系-氧化磷酸化（oxidativephosphorylationsystem，OXPHOS）的重要亚基[21-26]。核苷酸序列中GT/CA比例的差异，导致mtDNA两条链在碱性氯化铯中浮力密度不同，由此将mtDNA双链分别称为重链（也称H链，H-strand）和轻链（也称L链，L-strand）[27]。在所有的编码蛋白中，12个蛋白质编码基因、12SrRBA和16SrRNA，以及14个tRNA基因均位于H链，而L链只包含1个蛋白质编码基因和8个tRNA基因[21]。H链富含G碱基，因此其链上含有多个序列模块，有可能形成二级DNA结构，称为G-四链体（G-quadruplexe，G4）[28,29]。这些模块通常与mtDNA缺失断点重合[29]，可能会阻碍mtDNA的复制过程。
一个大约1100bp长的非编码区（noncodingregion，NCR），也称为控制区，位于tRNAPro和tRNAPhe基因之间[21]。NCR包含H链合成的复制起点（OH）[21,30]，以及用于转录每条mtDNA链的H链启动子（HSP）和L链启动子（LSP）[31]。
虽然传统意义上认为OH位于第191位核苷酸[21]，但事实上H链复制起始于LSP，即在OH上游约200个核苷酸的位置[32]。因此我们将使用术语“OH区域”来指同时包含LSP和OH的区域 [33]。
NCR还包含3个高保守序列区块（conservedsequenceblock，CSB1～3），这些区块被认为具有调节复制的功能[34]，并且在3个CSB下游区域有一个单终止相关序列（termination-associatedsequence，TAS）[35]。在小鼠[36-38]与之后人类细胞[39]的研究中，mtDNA的早期特征显示其含有一个很短的三链DNA区域，即围绕OH区域的D-loop区（displacementloop）。D-loop区是由一个约含600nt的长DNA延伸片段（即7SDNA）合成。7SDNA与L链互补，其合成是在OH区启动复制、在TAS区域提前终止[35,40,41]。作为mtDNA的第二个复制起点，OL指导 L链的合成。OL位于NCR之外、距离OH约2/3基因组处的5个tRNA基因簇中[42]。
二、线粒体DNA的复制（一）复制机制与核DNA的复制过程相比，人类线粒体复制的机制和所涉及的蛋白质不同。线粒体复制叉蛋白通过非对称的机制复制线粒体的DNA，这两条链在线粒体中都是不断合成的[43]。这种被称为mtDNA复制链置换模型基于早期的脉冲和脉冲追踪标记实验、电子显微镜和5?末端实验[7,44]，以及最近使用重组蛋白在体外对mtDNA复制进行的生化重建[45,46]。这种DNA的复制方式与哺乳动物细胞核DNA有明显不同，但在生物学上并不独特，因为它与ColE1质粒DNA的复制相似 [47]。
mtDNA的复制起始于OH区的H链（主链）。当mtDNA复制机器合成新生的H链时，亲代H链被置换，形成了三链D-loop结构（图1-2）。由于未知的原因，mtDNA的复制通常在TAS区域终止，只有少数新生的H链延伸过这一区域。
在H链复制延伸过TAS区域的情况下，它继续单向延伸亲代H链，直到OL区。在OL区解开DNA双链，形成一个发夹特征的结构，引导这一区域的激活[48]。L链（滞后链）复制从OL起始延与H链合成相反方向进行，直到新合成的两条链形成完整环形。
基于二维琼脂糖凝胶电泳实验，复制的链置换模式的另一种解释被提出。然而，这两个模式非常相似，主要区别在于这种所谓的bootlace/RITOLS模式中，置换的H链被预先形成的RNA所包被[49,50]，这与链置换模式中认为的线粒体单链DNA结合蛋白（mitochondrialsingle-strandedDNA-bindingprotein，mtSSB）不同[51,52]。两种模式都认为mtDNA复制导致大量的ssDNA复制中间体，这确实是在分裂细胞中观察到的主要复制中间体[53]。然而，在非分裂细胞中，大多数mtDNA复制中间体在自然状态下是双链的[53]。
这可能是由于L链复制的过度的、与OL无关的启动导致的结果[54]，或者正如他人所提出的[55]，这是由一组尚未识别的蛋白质进行的双向置换复制模式的结果。
（二）起始DNA复制的第一步是合成RNA引物，该引物随后可以被mtDNA聚合酶γ（polymeraseγ，POLγ）延长。早在1985年，研究者就从人类线粒体中分离出一种线粒体引物活性酶[56,57]，但当时并未阐明该蛋白的身份。随后的研究表明，在两个复制起点上的引物，实际上是由线粒体RNA聚合酶（POLRMT）合成的，该酶与T奇数（T-odd）噬菌体RNA聚合酶有关[58]。
前导链复制的引物在LSP处有一个5?末端，而该位点同样是L链转录起始点[32]。因此，通过POLRMT从LSP处进行的转录不仅产生了接近基因组长度的转录物，这些转录物被加工后用于释放tRNA和mRNA[59]，而且还产生了用于前导链合成更短的引物（图1-1B）。在CSB2处形成的G4结构导致转录在LSP下游约120nt处提前终止[60,61]。这种过早终止的转录物仍然稳定地与DNA模板杂交形成RNA-DNA杂合体，被称为R-loop[62,63]，并被推测为H链复制引物。为了支持这种H链启动模型，RNA到DNA的转换位点已被映射到CSB区域 [32,60,64,65]。

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