靶向蛋白降解

第1章概论001

参考文献006

第2章分子胶降解剂009

2.1概述010

2.2分子胶降解剂与PROTAC的异同013

2.3意外发现的分子胶降解剂016

2.3.1沙利度胺及其类似物016

2.3.2芳基磺酰胺类化合物021

2.3.3BCL6降解剂022

2.4分子胶降解剂合理发现新策略024

2.4.1高通量筛选发现靶向自噬的分子胶降解剂024

2.4.2电天然产物中发现分子胶水025

2.4.3化学基因组筛查策略026

2.4.4高通量筛选和基于结构的药物设计发现β-连环蛋白

分子胶降解剂030

2.5总结与展望032

参考文献041

第3章蛋白水解靶向嵌合体047

3.1概述048

3.2PROTAC技术的发展048

3.3PROTAC设计和化的基本方法051

3.3.1选择合适的靶蛋白配体小分子052

3.3.2靶蛋白配体和连接子的连接位点选择052

3.3.3E3连接酶配体的选择056

3.3.4连接子的设计和化063

3.3.5PROTAC设计效率的提升069

3.3.6化吸收、分布、代谢和排泄性质074

3.4传统PROTAC的设计075

3.4.1基于VHL的PROTAC设计076

3.4.2基于CRBN的PROTAC设计108

3.4.3基于IAP的PROTAC设计150

3.4.4基于MDM2的PROTAC设计152

3.5总结154

参考文献154

第4章阻断非酶活功能的PROTAC171

4.1概述172

4.2干扰表观遗传靶标非酶活功能的PROTAC173

4.2.1干扰EZH2非酶活功能173

4.2.2干扰HDAC6非酶活功能177

4.3干扰肿瘤代谢靶标非酶活功能的PROTAC179

4.4干扰激酶非酶活功能的PROTAC181

4.4.1干扰AURORA-A非酶活功能181

4.4.2干扰FAK非酶活功能183

4.5干扰其他靶点非功能的PROTAC185

4.5.1干扰FKBP12非功能185

4.5.2干扰USP7非功能185

4.6总结187

参考文献188

第5章基于天然产物的PROTAC195

5.1概述196

5.2E3连接酶天然配体196

5.2.1RNF114配体：印苦楝内酯196

5.2.2Keap1配体198

5.2.3cIAP1配体：苯丁抑制素202

5.2.4AhR配体：β-萘黄酮206

5.3靶蛋白的天然配体206

5.3.1聚酮类化合物206

5.3.2黄酮类化合物209

5.3.3甾体激素类化合物211

5.3.4萜类化合物215

5.3.5生物碱220

5.3.6肽类221

5.3.7天然分子胶降解剂222

5.3.8其他降解剂223

5.4总结与展望228

参考文献229

第6章多和共PROTAC243

6.1概述244

6.2同型二PROTAC244

6.2.1同型二聚PROTAC245

6.2.2杂合的同型二PROTAC248

6.3同型三及多靶点PROTAC253

6.4共PROTAC259

6.4.1与靶蛋白共结合的PROTAC260

6.4.2与E3连接酶共结合的PROTAC271

6.4.3HaloPROTAC277

6.4.4去泛素化靶向嵌合体281

6.5总结与展望283

参考文献285

第7章光控型PROTAC293

7.1PC-PROTAC的设计297

7.2PS-PROTAC的设计302

7.3展望308

参考文献309

第8章智能响应型PROTAC311

8.1概述312

8.2设计原理313

8.3还原激活型PROTAC313

8.4缺氧激活型PROTAC316

8.5酶激活型PROTAC317

8.6总结320

参考文献322

第9章基于溶酶体途径的靶向蛋白降解325

9.1概述326

9.2基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术327

9.2.1溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）327

9.2.2双异性核酸适配体嵌合体334

9.2.3基于抗体的PROTAC336

9.2.4基于共纳米抗体Gluebody的嵌合体337

9.3基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术338

9.3.1自噬体绑定化合物（ATTEC）339

9.3.2自噬靶向嵌合体（AUTAC）343

9.3.3自噬靶向嵌合体（AUTOTAC）348

9.3.4基于CMA的降解剂350

9.4总结352

参考文献353

第10章基于核酸的靶向降解357

10.1概述358

10.2基于核酸的靶向蛋白降解361

10.2.1靶向降解RNA结合蛋白361

10.2.2靶向降解转录因子363

10.2.3靶向降解G4结合蛋白367

10.2.4双异性核酸适配体嵌合体368

10.2.5基于核酸适配体构建的PROTAC369

10.3靶向降解核酸370

10.4总结374

参考文献374

第11章基于疏水标签的靶向蛋白降解379

11.1概述380

11.2蛋白质折叠机制380

11.3蛋白质稳态381

11.4蛋白质质量控制系统383

11.5基于疏水标签的靶向蛋白降解策略及其应用384

11.5.1小分子疏水标签的设计与发现——靶向HaloTag融合蛋白降解小分子疏水标签384

11.5.2个疾病相关靶蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性雄激素受体降解小分子疏水标签386

11.5.3个不依赖泛素的蛋白降解疏水标签的偶然发现——Boc3Arg降解子概念的提出388

11.5.4基于N-末端规则靶向蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性降解受体的小分子疏水标签390

11.5.5选择性降解假激酶Her3的疏水标签392

11.5.6降解蛋白质-蛋白质相互作用的小分子疏水标签394

11.5.7选择性降解蛋白激酶Akt3的疏水标签399

11.6总结400

参考文献401

第12章靶向蛋白降解实验技术407

12.1概述408

12.2降解分子与靶蛋白的结合测试408

12.2.1表面等离子共振技术409

12.2.2荧光偏振410

12.2.3细胞热迁移实验410

12.2.4下拉试验41