抗肿瘤药物的精准治疗—治疗药物监测与药物基因组学9787521432626

肖洪涛

主任药师/教授四川省肿瘤医院药学部主任，电子科技大学、成都中医药大学硕士研究生导师。四川省卫生健康领军人才、四川省卫生厅学术技术带头人后备人选；四川省海外高层次留学人才、美国加州大学旧金山分校（UCSF）访问学者。主要研究方向个体化药物治疗、新药新制剂研发。科学研究与成果承担国家科技支撑计划、国家自然科学基金、四川省杰出青年基金和创新团队基金、四川省科技支撑项目、四川省科技成果转化项目、成都市科技局项目、中国药学会项目等课题10项；多次荣获四川省医学科技奖、四川省科学技术进步

三等奖。论文和学术著作申报或公开专利16项，授权6项。先后参编专著4部；公开发表论文120余篇，其中第一作者SCI收录36篇。

总论

第一章概述

第一节精准医疗与抗肿瘤药物个体化治疗

第二节治疗药物监测

第三节 药物基因多态性与基因检测

第二章抗肿瘤药物体内药理学特点

第一节 抗肿瘤药物体内药动学特点

第二节 肿瘤细胞动力学原理第三节 抗肿瘤药物相互作用第三章基于TDM和药物基因组学的抗肿瘤给药方案设计·第一节传统给药方案设计第二节基于治疗药物监测的给药方案设计第三节基于药物基因组学的给药方案设计第四章抗肿瘤药物个体化治疗新理论、新技术与进展第一节 抗肿瘤药物个体化治疗新理论第二节抗肿瘤药物个体化治疗新技术各论第五章细胞毒类抗肿瘤药物的TDM与基因检测·第一节 氟尿嘧啶第二节 顺铂第三节 甲氨蝶呤第四节环磷酰胺第五节伊立替康

第六节多柔比星第七节巯嘌呤第六章ALK抑制剂的TDM与基因检测第一节 克唑替尼第二节 阿来替尼第七章BCR-ABL1抑制剂的TDM与基因检测第一节 伊马替尼第二节 尼洛替尼第三节 Bosutinib第四节 达沙替尼第五节Ponatinib第八章EGFR抑制剂的TDM与基因检测第一节 吉非替尼第二节 厄洛替尼第三节 达可替尼第四节 奥希替尼第九章 BRAF和MEK抑制剂的TDM与基因检测第一节 达拉非尼第二节 Cobimetinib第三节 曲美替尼第四节 Encorafenib第十章 VEGFR通路抑制剂的TDM与基因检测第一节 阿昔替尼第二节 培唑帕尼第三节 舒尼替尼第四节 仑伐替尼第五节 尼达尼布第六节 瑞戈非尼第七节 索拉非尼第八节 Tivozanib第九节 Vandetanib第十一章EGFR/HER2抑制剂的TDM与基因检测第一节 阿法替尼第二节 拉帕替尼第十二章 内分泌治疗药物的 TDM与基因检测第一节他莫昔芬第二节 来曲唑第三节阿比特龙第四节阿帕鲁胺第十三章其他分子靶向药物的TDM与基因检测第一节 依维莫司第二节 伊布替尼第三节哌柏西利第四节吉瑞替尼第五节Midostaurin第六节Vorinostat第七节 芦可替尼第八节 Larotrectinib第九节 奥拉帕利第十节 尼拉帕利第十一节 Rucaparib第十二节 Talazoparib

第一章概述

第一节 精准医疗与抗肿瘤药物个体化治疗

恶性肿瘤一直以来严重威胁着人类健康，近年来，其发病率和致死率逐步上升。进入21世纪以来，生命科学的迅猛发展带动了对肿瘤疾病机制的认识，特别是肿瘤基因依赖理念的提出，推动肿瘤药物治疗在过去二十多年取得了诸多重大突破，随着基因组和蛋白质组等技术的飞速发展，对肿瘤异质性和分子分型的认识日趋深入，肿瘤药物治疗进入了分子分型指导的个性化治疗的新时代。当前，肿瘤治疗正逐渐从宏观层面的对“症”治疗，转向更微观的对“因”治疗，而“精准医疗”已经成为肿瘤治疗的一个趋势，更具个体化。

精准医疗(precision medicine)由美国医学界在2011年首次提出，是根据一个人的基因、生活方式和环境为其量身定制的医疗服务。精准医疗以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组学、转录组学、代谢组学、表观遗传等内环境信息，根据患者的个人特征制定个体化治疗方案，对患者给予个体化诊断、药物、治疗及预后，以期达到治疗效果最大化，副作用最小化的定制医疗模式。精准医疗贯穿于疾病预防、诊断和治疗的各个阶段，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定，验证与运用，有利于精确寻找到疾病的病因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病的诊治和预防效益[2]。

在传统医学中，医师主要通过个人经验和对患者的诊断来判断选择何种药物，并通过增加或减少给药剂量来优化治疗效果以及减少不良反应。然而，每个肿瘤患者都是不同的，在不同表观基因组的患者中，具有不同表观遗传修饰的肿瘤细胞，并通过随机过程影响体细胞的基因组和/或表观基因组，从而使其摆脱机体对其生长的控制。因此，肿瘤和患者对所接受药物的反应通常是不同的。传统细胞毒性化疗药物是临床肿瘤治疗的主要手段之一，由于它们不具备靶向作用，所以更容易发生耐药和毒副反应，这成了该类药物临床使用中面临的最大问题，往往直接导致了患者的治疗失败，有些严重的毒副反应甚至可以导致患者死亡。将肿瘤学的研究逐渐聚焦于癌细胞基因组，进而找到最终导致癌症生长和扩散的病理性增殖的主因，遵循这一原则，肿瘤学的治疗方法逐渐从传统的细胞毒性化合物发展到更复杂的靶向治疗，即有针对性地去改变那些被发现是驱动肿瘤发生的基因。曲妥珠单抗（1998年批准用于转移性乳腺癌）和伊马替尼（2001年批准用于慢性粒细胞白血病）的成功，表明靶向治疗是一种更有效、毒性更小的治疗癌症的方法，为个体化医疗铺平了道路。目前，越来越多的针对各个肿瘤靶标的分子靶向制剂被开发，分子靶向药物因其具有高度选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，不杀伤或仅很少损伤正常细胞，因此，毒副作用相对较小，能有效改善患者的生活质量，提高治疗效果。精准化药物治疗是精准医疗的重要组成部分。

精准化药物治疗全面考察药物与机体的相互作用：一方面，通过组学技术研究机体受药物干预后的不同状态下的基因、代谢物、蛋白等生物标志物，用于评估药物疗效和安全性；另一方面，通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，有助于了解群体、个体对于药物的处置特点，继而就其与临床效应的相关性展开研究获得影响药物作用的关键临床特征（3]。目前，以基因检测、群体药动学、血药浓度监测为主要技术手段的精准药学服务已在各大医院常规开展并显现出巨大的发展潜力。在精准医疗大背景下，临床药师改变传统服务模式，可以利用基因检测、血药浓度监测和群体药动学等精准药学技术手段，根据临床药学实验室检查结果（血药浓度值、基因型等），审核患者用药情况，与医师共同制定患者精准用药方案。

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全书分为总论和各论两部分，总论介绍抗肿瘤药物治疗监测的概念、基本理论和原理、国内外发展历程与现状、新理论新方法新进展及未来展望等。各论根据抗肿瘤药物的分类，系统介绍各类药物的基因检测及IDM特点，以及各具体药物开展基因检测及TDM的方法学、结果的解释和临床应用等，结合典型临床案例，介绍如何基于TDM或基因检测制订与调整药物治疗方案；使读者通过案例分析能够读懂和掌握PK/PD规律与参数，以及如何将之应用于临床实际病例的方法与技巧。