膀胱癌精准诊断与治疗

第一章尿液脱落细胞学及分子标志物检查在尿路上皮癌诊断与随访中的应用临床问题

第一节尿液脱落细胞的临床检测价值

尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。尿路上皮主要衬覆于上尿路和下尿路表面，在外在或内在某些因素的影响下，尿路上皮细胞内基因会发生改变，致癌基因激活或抑癌基因失活，信号通路发生持续改变，最终导致正常尿路上皮细胞发生癌变。尿路上皮癌主要包括肾盂癌、输尿管癌及膀胱癌，其中膀胱癌的发生率及复发率最高。

目前对泌尿系统恶性肿瘤常用的检查技术包括影像、内镜及尿液脱落细胞检查，其中内镜检查除可直接观察病变形态外，还可对可疑部位或病变部位进行组织活检，是尿路上皮肿瘤诊断的“金标准”。膀胱癌的诊断和随访在许多医院仍主要依靠膀胱镜，但膀胱镜为侵入性检查，操作过程会使患者感到不适和焦虑，且存在尿道损伤及感染的可能性，部分患者依从性较差，这些均可限制膀胱镜的应用，从而导致漏诊。

正常细胞发生癌变后细胞形态会发生改变，肿瘤细胞黏附性会降低，最终导致肿瘤的侵袭和转移。随着恶性程度的增加，细胞的异型性增加，黏附性降低，因此可通过检测尿液中脱落细胞对尿路上皮癌患者做出诊断。膀胱癌患者术后复发率较高，需长期随访，临床亟需快速有效的无创检查方法。尿液脱落细胞检测是一种快速、简单的非侵入性检测方法，对肿瘤筛查、早期诊断和术后随访具有很重要的临床应用价值，亦可极大地弥补膀胱镜检查的不足。本章将重点阐述尿液标本中脱落细胞学及分子标记物检测在尿路上皮癌诊断与随访中的应用价值。

第一部分 尿路上皮癌精准诊断

第二节尿液脱落细胞学研究进展

目前对有临床症状的可疑患者，如全程无痛肉眼血尿者，或已确诊尿路上皮癌患者术后随访时，针对尿液标本的主要检测方法包括尿液脱落细胞学及分子标志物检测。

一、尿液脱落细胞学检测

正常尿液标本中可见尿路上皮细胞、鳞状上皮细胞及炎症细胞等，最具诊断意义的是尿路上皮细胞及鳞状上皮细胞，其中鳞状上皮细胞常来源于尿路上皮细胞的鳞状化生及外生殖道皮肤。尿液脱落细胞中常见的恶性肿瘤是尿路上皮癌，按细胞恶性程度又分为低级别尿路上皮癌和高级别尿路上皮癌。

尿液脱落细胞学检测主要通过对尿液细胞进行富集，在显微镜下查找异型细胞，但由于受到脱落细胞数量及退变等因素的限制，细胞病理医师只能通过少量单个或小巢团细胞做出诊断，导致尿液脱落细胞学诊断的准确性降低，而且对于低级别和高级别尿路上皮癌诊断的准确率相差较大（前者较后者不易诊断），这也造成尿液脱落细胞学诊断的敏感性偏低。在低级别尿路上皮癌中，细胞学诊断的难点在于脱落细胞团退变，并且容易缺少血管纤维轴心这一关键证据。在高级别尿路上皮癌中，由于肿瘤细胞黏附性较差，在尿液中常可查见较多散在异型的肿瘤细胞，其诊断率较高，且重复性和一致性较好。文献报道尿液脱落细胞学诊断在高级别尿路上皮癌中的敏感性约为90%[1]。高级别尿路上皮癌患者复发的风险显著高于低级别尿路上皮癌。因此，尿液脱落细胞的富集及诊断在临床高级别尿路上皮癌患者中具有重要的应用价值。

目前,常用的尿液脱落细胞学诊断标准为巴黎报告系统（the Paris system,TPS)。该系统最早在2013年由细胞病理学专家、临床病理学专家及泌尿外科医师共同提出，主要是关于尿液脱落细胞学的规范化诊断标准。该系统对于高级别尿路上皮癌的诊断价值较大。

TPS诊断标准进一步降低了可疑非典型细胞病例的诊断比例，并且提出联合分子检测的必要性。

二、尿液脱落细胞分子标志物检测

在肿瘤发生发展的过程中，肿瘤细胞的基因组学改变要早于细胞形态学变化。对细胞学无法确定的非典型尿路上皮细胞及低级别尿路上皮癌的诊断，一直是研究的难点。随着对基因层面研究的深入以及分子检测技术的发展，肿瘤的精准化诊断得以实现。为提高尿液脱落细胞标本的诊断率，目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准了几种可用于尿路上皮癌检测的分子标志物技术，包括膀胱肿瘤抗原（bladder……