癌症思辨:癌症研究中的悖论

抗争中，经过长期的理论探索和临床实践，对癌症发生机制的认识可归纳为几个基本的理论假说：基因突变、染色体易位、表观遗传修饰和干细胞起源。其中基因突变假说已得到比较多的实验证据。但是这些研究结论是建立在对一部分癌症分析的基础上，并主要依靠细胞系和动物模型。因此，我们对癌症发生发展机制的认识非常有限，靠现有的知识不能真正揭示机体遗传基因变异与癌症的关系，关于癌症生物学的研究也是长期处于信息收集和知识积累阶段，而且主要的研究结果是基于体外培养细胞系和小鼠模型，尽管获得了不少具有历程碑意义的重要发现，但是这些研究结果对癌症的预防和临床诊疗水平的提升却十分有限，因为癌症的理论研究虽然获得了大量的数据和信息，但能够用于癌症有效治疗的知识和技术是很少的，导致癌症研究类似盲人摸象的历史和现实不断重演。

    亨利·衡博士撰写的“癌症思辨”一书从癌症研究中的悖论提出了癌症研究中存在的问题。针对恶性肿瘤已成为影响人类健康的一个顽疾，不易早期发现，已有的治疗手段难以获得满意的效果，社会的危害性极大。特别是针对癌症临床和基础研究中已形成的固定思维方式及采取的手段提出了新的观察与思考并提供了详实的数据资料插图，以癌症研究驳论的话题展示给读者。

衡博士在“癌症思辨”一书中阐述了人类研究癌症的简史，从癌细胞起源于体细胞染色体核型异常到针对基因突变的序贯性累积和癌症基因变异图谱构建给我们展示了人类在癌症研究中获得的知识并进行了系统的分析，但同时也指出这一盲人摸象式的研究模式的局限性。重点分析了过去40多年人们在癌症分子标志研究中的问题，指出我们通常的做法是先假定关键基因可能是癌基因，如果不是就鉴定抑癌基因，再不是就分析表观遗传；先聚焦编码基因，不行就关注非编码。这一研究策略的核心思想就是把癌症简化到少数可重复的特定分子变化上，不断地积累资料并在这一研究模式强大惯性的推动下导致数量巨大的相似性研究报告的产出。但是这些研究结果对癌症的有效防治的指导作用是极其有限的。

    衡博士在书中用大量的实验证据阐述了癌症是一类遗传变异与环境交互作用的系统性疾病，主要的临床问题是癌症的侵袭转移和对现有治疗手段的抵抗，这一表现是由癌症的异质性和动态演变决定的；强调癌症的演变属于间断性和高度动态化的过程。这与近年来受到本领域关注的新的理论假说：包括癌症可能是一类慢性非可控性炎症或代谢性炎症、是一类局部表现为异常增殖的全身代谢障碍综合症，例如以有氧酵解代谢葡萄糖而获取能量；肿瘤也表现为一种不能愈合的创面，使某一类细胞或组织长期处于死亡与增殖的非平衡状态；可能是一种具有特殊功能的组织或器官及细胞社团群体；更有学者认为也可能是人类生命进化过程中的遗产；也可能是一个新的物种。这些学术观点和科学假说，目前还缺少系统的实验资料和充足的实验研究证据，但是，这些观点也是在长期的研究中，人们针对主流的癌症科学假设驱动的各项研究工作中发现并提出的，随着各项研究工作的深入，特别是基因组学、蛋白质组学、系统生物学和精准医学研究的发展，人类将会对细胞癌变和肿瘤发生发展的规律有更全面的认知，从而推动临床诊疗理念、方案和技术的进步。

    衡博士在综合分析和评价癌症基因组研究工作进展的基础上，提出了癌症基因组异质性的问题并重点阐述了癌症是包括基因组在内的多组学异常导致的复杂性疾病，而不是采用简单的实验体系获得的基因突变的线性分析结果。提出癌症细胞核型的异质性，其中列举了一项研究，在5万例实体肿瘤中获得了4万多个独特的染色体核型。重点对癌症基因组是否能获得均一的高频突变基因提出质疑，实际上依据TCGA和ICGC的数据及我在500例胃癌基因组分析的结果，癌症中的基因突变以低频突变为主，如非常少数的高频突变基因p53与累积的突变多少有关，提示p53基因与基因组的稳定性相关；同时也发现作为抑癌基因的p53是一个基因，具有多种生物学功能，包括细胞中p53基因突变更容易产生胚系水平的基因组异常而增加新物种的形成。衡博士在书中对这一问题进行了详细的描述和理论分析，并指出基因组拷贝数和重排在细胞癌变中具有十分重要的作用

    衡博士在书中以十分有说服力的图表资料和496篇文献展示给我们癌症研究中值得思考的问题，以一位科学工作者的兴趣和担当将我们每天都能面临的问题做了系统的梳理，从癌症研究的理念、技术方法和应采取的对策都做了认真的分析讨论。虽然，有些观点可能仍然存在一定的局限性或片面性，但是科学研究的意义和价值就是提出问题和验证前人的错误。因为人类对癌症的认识是十分初步的，我们虽然已获得了包括基因组的大数据和海量的信息，但是能够用于指导临床有效诊疗的知识是十分有限的。包括依据基因突变与癌症的理论，已有几十个分子靶向药物问世并可对部分患者产生即刻效果，但是其临床的长期疗效是极其微弱的，我们应遵照薛定鄂先生的观点，“我们的任务不是去发现别人没有发现的东西，而是针对所有人都看见的东西做从未有的思考”。