新药研究方法与技术

章基于组学与结构生物学的新药研发/1

节系统生物学/1

一、系统生物学的产生与发展/1

二、系统生物学的研究/2

三、系统生物学在药物多靶标发现中的应用/4

第二节基因组学/6

一、人类基因组研究的目的与发展/6

二、正向遗传学途径的靶标发现/7

三、反向遗传学途径的靶标发现/11

四、基因组学技术/13

第三节调研“癌症基因组图集”计划/15

一、研究癌症基因组的目的/15

二、癌症基因组学的研究内容/15

三、癌症基因组研究的预期成效/16

四、癌症基因组研究的发展/16

五、中国人癌症基因组研究/21

第四节化学基因组学/22

一、蛋白质组学技术/23

二、直接发现药物靶标/23

三、偏向性的靶标发现/25

四、其他高通量靶标确认技术及应用案例/25

第五节代谢组学/26

一、概述/26

二、研究方法/27

三、代谢组学在药物研发中的应用/30

第六节网络药理学/34

一、网络药理学的理论基础/34

二、网络药理学的应用与进展/36

三、中药网络药理学研究现状/38

第七节结构生物学/40

一、结构生物学简介及其在新药研发中的应用/40

二、结构生物学技术研究进展/41

第二章微生物生命周期与抗微生物药的靶点/56

节微生物生命周期/56

一、病毒生命周期/56

二、细菌生命周期/66

三、真菌生命周期/70

第二节抗微生物药的作用靶点/70

一、抗病毒药/70

二、抗细菌药/72

三、抗真菌药/78

第三节微生物的耐药性及其研究进展/81

一、病毒耐药性/81

二、细菌耐药性/83

三、真菌耐药性/87

第三章筛选药物的生物测试/90

节概述/90

一、生物测试/90

二、表型筛选和基于靶标的筛选/91

第二节技术/92

一、高通量筛选/92

二、传统检测技术/93

三、高内涵筛选/94

四、非标记检测技术/94

五、平台分析技术/100

六、3D/细胞培养与细胞共培养技术104

七、微流控芯片技术/105

第三节质控/105

一、筛选测试的选用及设计原理/105

二、误导结果及其判定/110

第四节应用与实践/114

一、样品处理/114

二、测试系统的建立与优化/116

三、应用案例/117

第四章化学药/124

节先导化合物的发现与优化/125

一、先导化合物的发现途径/125

二、先导化合物的优化策略/128

三、基于片段的药物发现手段/141

第二节定向分子设计/143

一、基于配体的药物设计/143

二、基于受体的药物设计/147

三、计算机分子模拟/150

第三节类药性、成药性评价/155

一、类药性评价/156

二、成药性/162

第五章中药及天然药物/176

节药材和饮片/177

一、基源鉴定/177

二、资源评估/178

三、影响中药材及饮片质量的因素/179

第二节候选药物的来源/181

一、文献信息资源/182

二、样品资源/184

第三节候选药物的发现/188

一、研究思路/188

二、发现模式/191

三、活性评估/191

四、适合中药复杂体系的新技术/192

第四节有效成分及有效部位/201

一、有效部位的富集和制备/201

二、活性成分的定向分离/203

三、中药活性成分的结构鉴定/205

四、中药活性成分的ADMET研究/206

五、中药活性成分的结构优化/208

六、中药成分群相互作用/209

第五节中药复方/212

一、处方筛选/212

二、工艺研究/215

三、化学成分鉴定/215

第六节成药性评价/216

一、药效确证/216

二、适应证的选择/218

三、物质基础及作用机制的探索/219

四、初步安全性评价/219

第六章生物药/223

节基于构效关系的分子设计——胰岛素/225

一、胰岛素结构类似物/226

二、胰岛素修饰产物/227

第二节修饰技术/228

一、聚乙二醇修饰技术/228

二、融合蛋白技术/229

第三节单克隆抗体/234

一、杂交瘤技术/234

二、抗体的工程化改造/236

三、噬菌体展示技术/239

四、转基因小鼠技术/240

五、抗体的优化/241

第四节酶的定向进化/245

一、主要操作步骤/246

二、诱变常用方法/246

三、筛选方法/247

四、定向进化技术的应用/247

第五节基于成药性的分子设计/248

一、成药性评价指标/248

二、生物药成药性评价方法/250

第七章工艺研究/255

节化学药/256

一、合成工艺路线的设计、选择与评价/256

二、药物合成工艺研究/266

三、手性药物的合成技术/275

四、化学药合成中试与放大技术/286

第二节生物药/292

一、原液生产工艺研究/292

二、处方研究及制剂工艺/297

三、生物药中试放大工艺/304

四、QbD/在生物制药工艺中的应用306

第三节中药及天然药物/307

一、提取纯化工艺/308

二、制剂成型工艺/315

三、中试研究/317

第八章药物剂型研究/322

节口服缓释、控释药物制剂方法与技术/323

一、骨架片型缓释、控释制剂技术/323

二、膜控型缓释、控释制剂技术/324

三、渗透泵型控释制剂技术/325

四、双重缓释型制剂技术/326

五、胃内滞留技术/326

六、口服结肠定位释药系统/329

第二节注射、植入、经皮药物制剂新技术/330

一、注射药物制剂新技术/330

二、植入药物制剂新技术/335

三、经皮药物制剂新技术/337

第三节靶向药物制剂新技术/344

一、靶向微粒系统/344

二、微球制剂/346

三、纳米囊制剂/347

四、单抗生物导弹/348

五、受体靶向药物制剂/350

第四节其他药物制剂研究新方法与新技术/351

一、促吸收技术/351

二、蛋白质转导技术/352

三、3D/打印技术353

四、新制剂研究案例分析及药物申报/353

第五节药物稳定性研究/355

一、药物稳定性的影响因素/356

二、稳定性研究设计的考虑因素/357

三、稳定性的相关试验/357

四、提高药物稳定性的方法/359

五、稳定性的评价及问题分析/361

第九章质量标准研究/366

节质量标准概况/366

一、制定药品质量标准的目的和意义/366

二、质量标准制定的原则/366

三、药品质量标准体系/367

四、药品质量标准的研究内容/368

五、新药质量标准的研究与制定/370

第二节化学药质量标准研究/371

一、原料药质量标准研究/371

二、化学药制剂分析/377

第三节中药与中药制剂质量标准研究/380

一、中药及制剂的特点/380

二、药材及其饮片的质量标准研究/380

三、提取物质量标准研究/385

四、中药制剂质量标准研究/388

第四节生物药质量标准研究/391

一、生物药的质量要求/392

二、生物药检测的特点/392

三、生化药的质量检定/392

四、生物制品的质量检定/394

第五节药物质量控制研究中的新技术/397

一、超高效液相色谱法与应用/397

二、气相色谱-/质谱法与应用398

三、液相色谱-/质谱法与应用398

四、二维色谱法与应用/400

五、红外光谱法与应用/403

六、拉曼光谱法与应用/404

第十章主要药效学的研究方法与技术/408

节功能学方法/408

一、整体动物实验/409

二、离体器官实验/414

三、细胞水平实验/415

第二节形态学方法/419

一、免疫组织化学/420

二、放射自显影术/421

三、正电子发射体层成像/422

四、冷冻电子显微术/423

第三节电生理学方法/423

一、脑电图/424

二、心电图/424

三、膜片钳/425

第四节生物化学方法/427

一、荧光分光光度法/427

二、放射配体分析/427

第五节分子生物学方法/428

一、DNA聚合酶链反应/428

二、重组DNA技术/429

三、RNA干扰技术/430

四、荧光原位杂交技术/431

五、基因芯片技术/431

六、单细胞凝胶电泳技术/432

第六节免疫学方法/433

一、蛋白质印迹法/433

二、免疫共沉淀/434

三、酶联免疫吸附测定/435

四、流式细胞术/435

第十一章动物疾病模型及其应用/438

节斑马鱼疾病模型的构建及应用/438

一、利用斑马鱼建立人类疾病模型/439

二、斑马鱼在化学小分子药物研发中的应用/444

第二节啮齿类动物疾病模型的构建/449

一、自发突变/449

二、人为诱发/450

三、基因随机突变/450

四、过表达的转基因小鼠/452

五、定点引入突变——基因的敲除和//或敲入453

六、利用位点特异性内切酶编辑小鼠基因组/455

七、人源化小鼠/459

第三节啮齿类动物疾病模型的应用/460

一、心脏疾病/460

二、血管损伤/461

三、糖尿病/462

四、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎/463

五、使用动物疾病模型的注意事项/464

第十二章生物标志物与新药研究/468

节生物标志物概述/468

一、生物标志物/468

二、替代终点/469

三、生物标志物的分类/470

第二节基于生物标志物的新药研发/472

一、生物标志物在新药研发各个阶段中的应用/472

二、药物所作用的分子靶标的研究/473

三、建立PK-PD模型及确定安全有效剂量/474

四、评估新药药效/475

五、评估新药安全性/477

六、区分获益人群/478

第三节现代分析技术在发现与检测分子生物标志物中的应用/480

一、基因组学技术/480

二、蛋白质组学技术/482

三、其他组学技术/484

四、免疫组化法/484

五、流式细胞术/485

第四节炎症免疫系统生物标志物/486

一、概述/486

二、急性期蛋白/489

三、促炎性细胞因子/492

四、炎症相关细胞/495

第十三章药物代谢动力学研究/503

节临床前药物代谢动力学研究的基本要求/503

一、临床前药物代谢动力学研究范畴/503

二、临床前药物代谢动力学研究基本要求/504

第二节化学药临床前药物代谢动力学/505

一、化学药临床前药物代谢动力学研究的基本概念/505

二、研究目的和意义/506

三、研究方法/506

第三节速释、缓释及控释制剂的药物代谢动力学及体内外相关性评价/512

一、速释、缓释及控释制剂的药物代谢动力学/

设计/512

二、速释、缓释及控释制剂的临床前评价/516

三、速释、缓释及控释制剂的生物利用度研究/518

四、速释、缓释及控释制剂的药物体内外相关性评价/519

第四节生物药的药物代谢动力学/521

一、分析方法/522

二、蛋白质、多肽类药物的药物代谢动力学/524

三、单克隆抗体类药物的药物代谢动力学/529

第五节相关技术的应用/530

一、微透析技术/530

二、同位素示踪技术/532

三、液相色谱-质谱联用技术/535

四、其他相关技术/537

第六节药物代谢产物安全性试验技术与评价策略/539

一、药物代谢的生物学意义/539

二、安全性试验研究内容及评价策略/539

第十四章药物安全性评价/544

节安全性评价/544

一、安全性评价与《药物非临床研究质量管理规范》/544

二、《药物非临床研究质量管理规范》的基本要点/545

第二节安全性评价研究内容/548

一、安全性评价研究的一般要求/548

二、安全药理学试验/549

三、单次给药毒性试验/550

四、重复给药毒性试验/550

五、生殖毒性试验/552

六、遗传毒性试验/552

七、致癌性试验/553

八、刺激性、过敏性和溶血性试验/554

九、依赖性试验/555

第三节不同申报阶段的安全性评价研究/555

一、药品注册与安全性评价/555

二、支持新药申请的安全性研究/556

三、支持仿制药申请的安全性研究/561

四、支持补充申请和上市后再评价的安全性研究/563

第四节特殊药物的安全性评价/563

一、高端制剂/564

二、复方制剂/564

三、生物制品/565

四、儿科用药/568

第五节毒代动力学及其研究方法/570

一、概念及研究目的/570

二、发展历程/571

三、基本内容/572

四、在不同毒性试验中的应用/573