药学分子生物学（余蓉 ）

分子生物学由生物化学、生物物理学、遗传学等多学科相互交叉融合而产生并发展起来，是通过对核酸、蛋白质等生物大分子的结构、功能及其相互作用的研究来阐明生命现象分子基础的科学。 
分子生物学的出现和发展，推动生命科学全方位进入到分子水平，也促使药学研究出现了新的研究模式和研究方法。目前，分子生物学的理论和技术已渗透到药效学、药代动力学、毒理学、药物制剂学、临床（体内）药物分析等药学各个领域中，在新药研发、药物作用机制研究及合理用药指导等方面都发挥着越来越重要的作用。药学分子生物学的概念也因此而诞生，并日益受到人们的重视。 
目前，适用于生命科学专业、侧重于分子生物学理论知识及相关技术介绍的分子生物学教材较多，供医学专业使用的医学分子生物学教材也不少，但面向药学类专业的药学分子生物学教材则相对匮乏。力求为药学及相关专业学生打造一本具有先进性和实用性、准确性和生动性、科学性和探索性，符合精准医疗及大健康时代背景下创新型药学人才培养需求的《药学分子生物学》教材，结合多年的教学经验，我们广泛参考了国内外同行教材版本，同时兼顾同学科其他教材的统一和协调性，并考虑使用本教材的教师和学生人群特点，采用了适合大多数院校老师授课习惯的章节编排布局和顺序，并重点突出创新药学人才培养的特点，加强药物和疾病实例解析，将分子生物学机理与病理和药理机制深度融合，使得分子生物学理论为药学服务、疾病和药物实例为分子生物学理论知识提供应用场景，彼此相辅相成、相得益彰，以期可使学生建立完整的面向药物研发与精准应用的分子生物学理论知识系统，通过接触学科前沿，训练学生开展分子生物学相关研究的方法和思维，培养药学创新能力。 
为了提升教材的前瞻性、启迪性、生动性，我们将重要的科学故事、学术进展等以知识链接的方式接入教材编写内容，以缩小教材与研究前沿、学术动态、实际案例之间的差距，并启发学生的创新思维、引导学生树立投身于生物医药与人类健康事业中的远大理想及社会责任感。同时，为了契合创新型药学人才的新时代需求，训练学生的创新思维和创新能力，章节结束时提出非标准答案分析思考题，引导学生将知识转化为分析问题、解决问题的创新能力。 
在编写内容上，我们以遗传信息的存在形式、维持、传递和表达为主线，着重构建独立的原核生物、真核生物、病毒等知识系统，为药物机制提供直接的契合点。全书共十章，其中：章基因与基因组，介绍不同生物系统（原核生物、真核生物、病毒）遗传信息的存在和组织形式；第二章遗传信息的传递、维持与稳定，着重介绍原核生物与真核生物DNA复制和损伤修复系统；第三章~第五章介绍遗传信息的表达和调控机制，包括转录与转录后加工（第三章）、蛋白质合成与合成后加工（第四章）、基因表达调控（第五章）；第六章介绍表观遗传的分子基础；第七章介绍信号转导的分子基础；第八章介绍分子生物学研究方法与技术，包括目的基因制备技术、核酸序列测定、分子杂交技术、基因敲除技术（同源重组）、基因编辑技术、RNA干扰技术、生物大分子相互作用分析技术和生物信息学技术等；第九章介绍组学研究，包括基因组学、转录组学和蛋白质组学；第十章介绍精准医疗的分子生物学基础。各章节均力求在阐释分子生物学知识的同时，强化与疾病、药物机制及药物研发方面的融合。此外，每章设有本章节学习目标、知识链接以及本章小结、思考题等，部分章节后还有拓展学习，方便广大师生结合不同形式与素材，多层次地掌握重点知识体系。本书不仅适用于我国高等院校药学、制药工程及相关专业的本科、研究生教学，也可用于医药领域从业人员的学习与参考。 
本书由长期在一线从事分子生物学、生物制药工艺学、分子药理学等教学与科研的老师编写，采用集体讨论、分别执笔的方式，由主编负责全书的统筹规划。2019年四川大学华西药学院获批药学一流本科专业建设点，本教材的出版得到了四川大学华西药学院的立项支持和化学工业出版社优秀教材发展基金项目的支持，在此，一并表示感谢。由于分子生物学发展十分迅速，研究进展迭代快，又鉴于编者水平有限，疏漏之处在所难免，欢迎广大读者批评指正。 

编者 
2022年2月 

《药学分子生物学》全书共有十章内容，其中：章基因与基因组，主要介绍不同生物系统（原核生物、真核生物、病毒）遗传信息的存在和组织形式；第二章遗传信息的传递、维持与稳定，主要介绍原核生物与真核生物DNA复制和损伤修复系统；第三章~第五章围绕中心法则，介绍遗传信息的表达和调控机制，分别为转录与转录后加工（第三章）、蛋白质合成与合成后加工（第四章）和基因表达调控（第五章）；第六章主要介绍表观遗传的分子基础；第七章主要介绍信号转导的分子基础；第八章主要介绍分子生物学研究方法与技术，涉及目的基因制备技术、核酸序列测定技术、分子杂交技术、基因敲除（基因重组）技术、基因编辑技术、RNA干扰技术、生物大分子相互作用分析技术和生物信息学技术等；第九章组学研究主要介绍基因组学、转录组学和蛋白质组学；第十章主要介绍精准医疗的分子生物学基础。在各章编写过程中，注重阐述分子生物学的基础知识，强化分子生物学与疾病、药物机制及药物研发方面的有机融合，特别是“知识链接”模块的引入，使得全书内容更加饱满。此外，每章后附有本章小结，以“思维导图”的创新形式总结每章重点内容，便于学生学习与理解。《药学分子生物学》不仅适用于我国高等院校药学、制药工程、生物制药等专业本科生、研究生教学，也可供从事分子生物学研究、新药研究、疾病机制研究领域的从业人员参考与学习。

《药学分子生物学》全书共有十章内容，其中：第一章基因与基因组，主要介绍不同生物系统（原核生物、真核生物、病毒）遗传信息的存在和组织形式；第二章遗传信息的传递、维持与稳定，主要介绍原核生物与真核生物DNA复制和损伤修复系统；第三章~第五章围绕中心法则，介绍遗传信息的表达和调控机制，分别为转录与转录后加工（第三章）、蛋白质合成与合成后加工（第四章）和基因表达调控（第五章）；第六章主要介绍表观遗传的分子基础；第七章主要介绍信号转导的分子基础；第八章主要介绍分子生物学研究方法与技术，涉及目的基因制备技术、核酸序列测定技术、分子杂交技术、基因敲除（基因重组）技术、基因编辑技术、RNA干扰技术、生物大分子相互作用分析技术和生物信息学技术等；第九章组学研究主要介绍基因组学、转录组学和蛋白质组学；第十章主要介绍精准医疗的分子生物学基础。在各章编写过程中，注重阐述分子生物学的基础知识，强化分子生物学与疾病、药物机制及药物研发方面的有机融合，特别是“知识链接”模块的引入，使得全书内容更加饱满。此外，每章后附有本章小结，以“思维导图”的创新形式总结每章重点内容，便于学生学习与理解。《药学分子生物学》不仅适用于我国高等院校药学、制药工程、生物制药等专业本科生、研究生教学，也可供从事分子生物学研究、新药研究、疾病机制研究领域的从业人员参考与学习。

余蓉，四川大学华西药学院，教授。全面负责药学院生物技术药物学系承担的药学专业和临床药学专业本科4门课程（药学生物化学、药学生物化学实验、药用分子生物学、生物制药学）教学计划制定及教改和日常教学，主讲生物制药学。曾获得四川大学三大教学奖之一的 “星火奖教金”、 2016年四川大学教学成果奖一等奖、2017年四川省教学成果奖三等奖 、2018四川大学华西药学院优秀教学奖、四川大学优秀教材奖 2018等多项教学成果奖。近五年承担课题方向：高效口服脯氨酰内肽酶的发现及其机制的研究，国家自然科学基金面上项目负责人 ； 双功能Hv12p-rPA蛋白靶向溶栓设计及分子修饰， 博士点基金博导类课题负责人； 靶向性跨血脑屏障自组装蛋白质纳米粒的设计与构效关系研究， 国家自然基金青年基金。近五年发表论文20十几篇（其中SCI论文10余篇），获得11项发明专利授权。

绪论 1 
一、分子生物学的概念 1 
二、分子生物学主要研究内容 1 
三、分子生物学发展历程与展望 2 
四、分子生物学与生物医药 3 
参考文献 4 

章　基因与基因组 5 
节 基因 5 
一、基因的概念 5 
二、基因的命名与表示方法 5 
三、基因的功能与分类 6 
四、基因的结构 6 
五、基因的突变与疾病 9 
第二节 基因组 10 
一、基因组的概念 10 
二、基因组的特征 10 
第三节 染色质与染色体 13 
一、染色质 13 
二、染色体 14 
本章小结 15 
思考题 17 
参考文献 17 

第二章　遗传信息的传递、维持与稳定 18 
节 DNA复制的基本规律 18 
一、DNA的半保留复制 18 
二、DNA的复制起点与双向复制 19 
三、DNA复制的半不连续性 21 
第二节 原核生物DNA复制 21 
一、原核生物DNA复制的酶系统及相关蛋白因子 21 
二、原核生物DNA复制过程 25 
三、DNA复制的高保真性 27 
第三节 真核生物DNA复制 28 
一、真核生物DNA复制的酶系统及相关蛋白因子 28 
二、真核生物DNA的复制起点 29 
三、真核生物DNA复制过程 29 
四、端粒DNA复制 30 
第四节 病毒的复制 32 
一、DNA病毒的复制 32 
二、RNA病毒的复制 33 
第五节 DNA复制的调控与药物干预 34 
一、原核生物DNA复制的调控与药物干预 34 
二、真核生物DNA复制的调控与药物干预 35 
第六节 DNA的突变与损伤 38 
一、DNA突变 39 
二、DNA损伤 40 
第七节 DNA损伤修复系统 42 
一、错配修复 42 
二、DNA损伤修复 43 
三、DNA损伤与损伤修复系统的意义和应用 48 
本章小结 49 
思考题 51 
参考文献 51 

第三章　转录与转录后加工 52 
节 转录单位及转录基本过程 52 
一、转录起始 53 
二、转录延伸 54 
三、转录终止 54 
第二节 原核生物转录 54 
一、原核生物RNA聚合酶 54 
二、原核生物启动子和终止子 55 
三、原核生物的转录过程 57 
第三节 真核生物转录 59 
一、真核生物RNA聚合酶及相关因子 59 
二、真核生物启动子和终止子 62 
三、真核生物转录过程 63 
第四节 转录后加工 65 
一、 mRNA转录后加工 66 
二、tRNA转录后加工 69 
三、rRNA转录后加工 70 
第五节 干预转录的药物 71 
一、干预转录模板的药物 71 
二、干预RNA聚合酶的药物 72 
三、干预转录后加工的药物 72 
本章小结 73 
思考题 73 
参考文献 73 

第四章　蛋白质合成与合成后加工 75 
节 蛋白质合成体系 75 
一、mRNA与遗传密码 75 
二、tRNA  80 
三、rRNA 与核糖体  83 
四、翻译辅助因子  86 
第二节 蛋白质生物合成机制 87 
一、原核生物蛋白质合成机制 87 
二、真核生物蛋白质合成机制 91 
三、病毒蛋白质合成机制 94 
第三节 蛋白质合成后的折叠与加工 96 
一、蛋白质合成后的折叠 96 
二、蛋白质折叠异常与错折叠疾病 99 
三、蛋白质合成后的加工 101 
四、蛋白质合成后加工在医药中的应用 106 
第四节 蛋白质的转运与定位 107 
一、转运机制与运输方式 107 
二、分泌型蛋白质的转运 109 
三、细胞器蛋白质的定位 110 
四、细胞质膜蛋白的定位 112 
五、核蛋白的定位 113 
第五节 蛋白质的降解 114 
一、细胞质蛋白酶解途径 114 
二、线粒体蛋白酶解途径 116 
三、溶酶体途径 117 
四、泛素-蛋白酶体途径 119 
第六节 干预蛋白质生物合成与合成后加工的药物 121 
一、干预蛋白质生物合成的药物 121 
二、干预蛋白质修饰与定位的药物 124 
三、干预蛋白质降解的药物 126 
本章小结 128 
思考题 129 
参考文献 129 

第五章　基因表达调控 130 
节 概述 130 
一、基因表达调控的概念及生物学意义 130 
二、基因表达调控的作用元件 132 
三、基因表达调控的类型 132 
第二节 原核生物基因表达调控 133 
一、原核生物基因表达调控的特点 133 
二、DNA重排对原核生物基因表达的调控 134 
三、原核生物转录调控的机制 134 
四、原核生物翻译调控的机制 141 
第三节 真核生物基因表达调控 146 
一、真核生物基因表达调控的特点 146 
二、染色质水平的调控 146 
三、DNA重排对真核生物基因表达的调控 148 
四、真核生物转录调控的机制 149 
五、真核生物翻译调控的机制 153 
第四节 干预基因表达调控的药物 157 
一、干预转录调控的药物 157 
二、干预翻译调控的药物 159 
本章小结 159 
思考题 161 
参考文献 161 

第六章　表观遗传的分子基础 162 
节 DNA甲基化与RNA甲基化 162 
一、DNA甲基化 162 
二、RNA甲基化 163 
第二节 组蛋白修饰与染色质重塑 165 
一、组蛋白修饰及其对基因表达的调控 165 
二、染色质重塑与染色质重塑复合物 168 
三、ATP依赖的染色质重塑与基因表达调控 172 
第三节 非编码RNA的调控 173 
一、非编码RNA概述 173 
二、微小RNA的调控 173 
三、小干扰RNA的调控 174 
四、长链非编码RNA的调控 174 
五、环状RNA的调控 176 
第四节 干预表观遗传调控的药物 178 
一、干预DNA甲基化修饰的药物 178 
二、干预组蛋白修饰与染色质重塑的药物 179 
三、非编码RNA与药物 180 
本章小结 181 
思考题 183 
参考文献 183 

第七章　信号转导的分子基础 184 
节 概述 184 
一、细胞通讯 184 
二、信号转导 185 
第二节 主要信号转导途径 187 
一、G蛋白偶联受体信号转导途径 187 
二、离子通道受体信号转导途径 191 
三、酶偶联受体信号转导途径 193 
四、胞内受体信号转导途径 198 
第三节 细胞信号转导的特性 199 
一、细胞信号转导一过性与记忆性 199 
二、信号转导途径之间的相互作用 200 
第四节 信号转导与药物 201 
一、信号转导与药物作用靶点 201 
二、信号通路阻断剂类药物 202 
三、干预信号转导的药物的特点 205 
本章小结 205 
思考题 207 
参考文献 207 

第八章　分子生物学研究方法与技术 208 
节 目的基因制备技术 208 
一、聚合酶链反应 208 
二、DNA文库 212 
三、DNA的化学合成 214 
第二节 核酸序列测定技术 216 
一、DNA测序 216 
二、RNA测序 219 
第三节 分子杂交技术 220 
一、印迹杂交技术 220 
二、原位杂交技术 223 
三、生物芯片技术 224 
第四节 基因敲除技术 226 
一、同源重组介导的基因敲除原理 226 
二、基因敲除的基本步骤 227 
第五节 基因编辑技术 229 
一、ZFN技术 229 
二、TALEN技术 230 
三、CRISPR/Cas系统介导的基因编辑技术 230 
第六节 RNA干扰技术 234 
一、siRNA的设计 234 
二、siRNA 的制备  235 
三、RNAi技术的药学研究应用 236 
第七节 生物大分子的相互作用分析技术 236 
一、DNA和蛋白质相互作用分析 236 
二、蛋白质和蛋白质相互作用分析 238 
第八节 生物信息学技术 240 
一、核酸序列分析数据库 240 
二、蛋白质序列分析数据库 242 
三、高通量数据分析 243 
四、生物信息学技术在药学中的应用 245 
本章小结 246 
思考题 248 
参考文献 248 

第九章　组学研究 249 
节 组学概述 249 
一、概念 249 
二、发展历程与分类 250 
第二节 基因组学 250 
一、基因组学的概念 250 
二、基因组学的分支 250 
三、基因组学相关技术的应用 258 
第三节 转录组学 261 
一、基本概念 261 
二、转录组学的研究意义 262 
三、转录组学的发展历程 262 
四、转录组学的研究方法 262 
五、转录组学在医药中的应用 265 
第四节 蛋白质组学 267 
一、概述 267 
二、蛋白质组学的研究方法 269 
三、蛋白质组学的药学应用 272 
本章小结 273 
思考题 275 
参考文献 275 

第十章　精准医疗的分子生物学基础 276 
节 精准医疗 276 
一、精准医疗的概念 276 
二、精准医疗的实施 277 
三、精准医疗的意义 279 
第二节 药物基因组学在精准医疗领域的应用 280 
一、指导精准药物研发 280 
二、药物基因组学指导临床精准用药 283 
第三节 基因诊断与精准医疗 285 
一、基因诊断常用的分子生物学技术 285 
二、基因诊断的基本策略 286 
三、基因诊断的特点 287 
四、基因诊断在精准医疗中的应用 287 
第四节 基因治疗 290 
一、基因治疗的概念 290 
二、基因治疗的基本程序 290 
三、基因治疗的主要策略与方法 292 
四、基因治疗的临床应用 292 
本章小结 293 
思考题 293 
参考文献 293 

索引 295 

《药学分子生物学》全书共有十章内容，其中：章基因与基因组，主要介绍不同生物系统（原核生物、真核生物、病毒）遗传信息的存在和组织形式；第二章遗传信息的传递、维持与稳定，主要介绍原核生物与真核生物DNA复制和损伤修复系统；第三章~第五章围绕中心法则，介绍遗传信息的表达和调控机制，分别为转录与转录后加工（第三章）、蛋白质合成与合成后加工（第四章）和基因表达调控（第五章）；第六章主要介绍表观遗传的分子基础；第七章主要介绍信号转导的分子基础；第八章主要介绍分子生物学研究方法与技术，涉及目的基因制备技术、核酸序列测定技术、分子杂交技术、基因敲除（基因重组）技术、基因编辑技术、RNA干扰技术、生物大分子相互作用分析技术和生物信息学技术等；第九章组学研究主要介绍基因组学、转录组学和蛋白质组学；第十章主要介绍精准医疗的分子生物学基础。在各章编写过程中，注重阐述分子生物学的基础知识，强化分子生物学与疾病、药物机制及药物研发方面的有机融合，特别是“知识链接”模块的引入，使得全书内容更加饱满。此外，每章后附有本章小结，以“思维导图”的创新形式总结每章重点内容，便于学生学习与理解。《药学分子生物学》不仅适用于我国高等院校药学、制药工程、生物制药等专业本科生、研究生教学，也可供从事分子生物学研究、新药研究、疾病机制研究领域的从业人员参考与学习。

余蓉，四川大学华西药学院，教授。全面负责药学院生物技术药物学系承担的药学专业和临床药学专业本科4门课程（药学生物化学、药学生物化学实验、药用分子生物学、生物制药学）教学计划制定及教改和日常教学，主讲生物制药学。曾获得四川大学三大教学奖之一的 “星火奖教金”、 2016年四川大学教学成果奖一等奖、2017年四川省教学成果奖三等奖 、2018四川大学华西药学院优秀教学奖、四川大学优秀教材奖 2018等多项教学成果奖。近五年承担课题方向：高效口服脯氨酰内肽酶的发现及其机制的研究，国家自然科学基金面上项目负责人 ； 双功能Hv12p-rPA蛋白靶向溶栓设计及分子修饰， 博士点基金博导类课题负责人； 靶向性跨血脑屏障自组装蛋白质纳米粒的设计与构效关系研究， 国家自然基金青年基金。近五年发表论文20十几篇（其中SCI论文10余篇），获得11项发明专利授权。