创新药物研发经纬

全球新药研发和制药行业在度过了20世纪60～90年代的黄金期后出现了停滞，并进入转型期。由于新药研发的艰巨性和高风险性，虽然FDA批准的生物药物和罕见病药物近年明显增加，仍无法满足社会和患者的需要。美国食品药品监督管理局曾在2004年发表了名为《创新/停滞：新医疗产品的关键路径上的挑战与机遇》的白皮书，分析了当时新医疗产品研发及审批过程中存在的问题，探讨了产生这些问题的原因并提出了相应的解决方案。可是在宣布实施“关键路径计划”十年后，全球新药研发并未走出困境，研发成本继续攀升。为克服困境，近20年全球制药业收购并购从未停息，集中创新资源、专注细分领域，大型药企在组织架构和管理模式上正在经历深刻的变化。中小型药企已成了新药研究的新锐，外包服务公司在新药研发中的作用已不可或缺。

近20年医学、生命科学和生物技术前沿领域的新成就和新突破不断涌现，这是新药研发的不竭源泉。新药研发体现了多学科交叉的高新技术创新和集成，是当代科技和经济国际竞争的战略制高点之一。伴随着生物大数据科学和个性化医疗技术发展起来的精准医学，推动着医学概念和医疗模式的创新，与之相适应的创新药物研发，以及基于特定患者人群的药物干预方式将成为今后药物研发的热点。

由于专利到期，不少重磅品牌药物风光不再，面临各国的医保压力，通用名药所占份额不断增加，导致一些跨国药企收入锐减。随着个性化用药新趋势，用传统模式研发小分子重磅品牌新药愈发困难。由于收入减少，一些大的制药企业在高风险全新药物研发投资方面十分谨慎，往往为节省开支过早地砍掉一些在研项目。另外，由于政府对药物安全性的严格监控，一些新药上市后被撤回，例如默克的万络和辉瑞的托塞匹布，使相关企业遭受重创。

原创性新药出现停滞也有学术上的原因。对一些重大疾病，例如神经退行性疾病、免疫系统和遗传性疾病，因至今未能完全阐明其发病的分子机制和确证其不同层次的药物靶标，使针对这些疾病的药物分子设计缺乏足够的科学根据。另外，有些疾病已有针对发病机制的不同环节的相应药物，例如降压药已有作用于不同靶标的8大类20余种常用药，再要发现原创性降压药自然就很难了。

从学术和商业的结合点考虑，一个理想的新药应具备下列条件：有明确的靶标；动物模型有效；无遗传毒性；急慢性毒性实验清楚可靠；有优良的药动学性质；容易制备、成本可行；无药物相互作用，好不经P450 3A4酶代谢；一般医生都能使用而非专科医生才能处方；作用机理新颖，因此有很好的竞争优势，并能使药政部门加速审批；在市场上只有少数几种作用于同一靶标或同样适应证的竞争性药物；后是要有足够长的专利保护期。显而易见，研发一个候选药物要满足上述全部或大部分条件实在是一个高难度、高投入、高风险的事业。近年，在探索新药研发高效的组织架构和合理的决策之道中，多数大公司采用矩阵型结构，使技术职能和项目（产品）职能通过超越部门的横向协调组织新药研发。另外，在传统的研发体系外出现了开放式创新模式。例如NIH成立的国家转化医学推动中心（NCATS）、美国的“加速药品合作项目”（AMP）、欧盟的“创新药物计划”（IMI）以及由公司和研究机构创办的G蛋白偶联受体联盟等。这些公私合作伙伴关系使政府相关机构、学术界、制药企业、非盈利组织在新药研发上形成优势互补、信息畅通的战略合作联盟。一般公众也可通过“众包”计划来参与制药公司的各种技术难题。

近20多年来，新药研发投入高、风险高、周期长的特征没有改变。2005～2016年全球新药上临床研究的成功率仅约9.6%。2016年全球医药研发支出1474亿美元，我国规模以上医药企业投入研发607亿元人民币。据近德勤咨询对全球的12家跨国药企统计，2010～2018年每个新药的研发投入增长近一倍，达到21.68亿美元。另据科睿唯安报告，平均新药研发成本2015年约为26亿美元，2018年已超过32亿美元。2012～2017年全球医药市场年均复合增长率约为3.2%，2018年达到1.17万亿美元。我国“十二五”期间，规模以上医药工业企业实现主营业务收入年均增速14.5%～17.4%，居于工业各行业前列。2017年，达到2.82万亿元，利润总额3314.10亿元，发展态势良好。医药工业的进一步发展必将依托持续创新，才能使我国从医药大国迈向医药强国。

满足临床需求始终是新药研发不懈追求的目标。1993～2016年美国FDA批准上市654个新化学分子实体和143个新生物技术药物，但是临床依然有巨大的尚未满足的需求。2018年美国FDA批准59个新分子实体新药和新生物药上市，远远超过近年来新药获批上市数量。其中39个新药全球首次获批，19个为首创新药（first-in-class），43个新药通过“快速通道资格，突破性疗法认定，加速审批和优先评审资格”四项政策获益。随着我国经济社会的发展，工业化、城镇化、人口老龄化、疾病谱变化、生态环境及生活方式等的变化，亟待研究开发作用独特、疗效确切、使用安全的创新药物，满足我国人民不断增长的健康需求。

近年发展中国家医药市场增速超过发达国家，其中中国医药市场增长位居新兴市场前茅，并正在探索着依托创新驱动转变增长模式。我国应用现代技术方法，有规模、有体系的创新药物研究始于20世纪90年代。1993年1月起我国实施药品化合物专利保护，在政府的支持和引导下建立起药物研发关键的筛选、安全评价、临床研究技术平台。2006年在国家中长期科技规划中，进一步部署了《重大新药创制》国家重大科技专项，使我国创新药物研究进入快速推进阶段。在专项的引导下，初步建成了覆盖药物发现、临床前、临床研究各个阶段的药物创新技术平台，初步形成技术先进、体系完整、不断完善的具有我国特色的药物创新体系。若干关键的技术平台已实现与国际规范接轨。自2008年专项实施以来，我国已有48个具有自主知识产权的新药获批上市，其中8个是本土企业研发的1类化学新药和生物技术新药。此外，进入临床研究和申请注册的新药超过400项。

在政府的引导下，学术界、产业界、研发型生物技术公司聚集了大批有志新药研发的队伍，药物创新的生态环境大大改善，创新热情空前高涨。然而，当前我国新药研究开发很不平衡，绝大部分新药研究尚处于跟踪阶段，新药研发领域局限，同质化的重复研究较多。20多年来我国逐步走向药物创新之路，似有逼上梁山之感。置身于我国医药产业从仿制走向创新的时代并亲历新药研发数十载的实践，我们开始感悟到创新药物的真谛。于是，我们在完成了《新药研发案例研究》一书的编撰后，萌生了新药研发再思考的念头，开始了本书的编写。为此汇聚了一批具有共同志向的同行，一起思考新药研发的现状和问题，回望一下走过的路程，瞻首同行，讨论未来的方向和行动。

本书分成两大部分。部分讨论新药研发和制药业的现状与前景。从国内外医药产业和新药研发的现状和趋势、知识产权保护、政策法规、新药研发组织架构的变迁，多视角、多维度地探讨药物创新生态环境。同时涉及近年迅速发展的生物技术药物，以及中药和各国传统药物的研究现状和发展趋势。第二部分是新药研发平台技术和方法的评估与展望。选择近年来新药研发的新技术和新方法，回顾其发展历程和对新药研发的贡献。探讨各种技术的综合运用，以及发展过程中的新问题和新需求。在编撰中，受作者时间、能力所限，各章内容力求重点突出，不求包罗一切。作者所述观点也不求统一。本书仅期待达到抛砖引玉，引发同行思考的目的。如本书第13章临床前药效学评价模型回顾与展望中，我们只选择了十余年来全球力求攻克，但临床研究却屡战屡败、屡败再战的阿尔兹海默病药物研究，以及临床研究多，但临床成功率的抗肿瘤药物研究，作为两个案例。

本书编撰过程中，我国发布了十三五时期《医药工业发展规划指南》和《中国的中医药》白皮书。国家市场监督管理总局和人力资源和社会保障部也频频发布新政。2017年国家食品药品监督管理总局成为国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization，ICH）正式成员。在中国一个更加有利于新药研发的生态环境正在快速形成。新的形势再一次推动新药研发从“跟跑”到“并跑”，并力争在部分领域逐步实现原始性创新的“领跑”。

当前全球新药研发和制药业正进入后重磅炸弹药物的过渡期，如何促进下一个新药的黄金期的到来，则需要相关国际组织、各国政府、制药企业、科研单位和非政府组织的通力合作，形成开放式创新的新模式。

本书是国内回顾和展望新药研发何去何从的专著，也是从事新药研发同行们案头常用的参考读物。愿本书的出版能对我国医药产业早日实现从“仿制”到“创新”，从医药“大国”到医药“强国”的“新药梦”起到一点推动作用。

限于作者的学识，全书在内容安排上难免有疏漏和不妥之处，还望读者不吝批评指正。

主编谨代表全体作者对化学工业出版社在本书出版过程中付出的努力，对复兴医药集团的资助出版，深表感谢。

白东鲁  沈竞康

全球新药研发和制药行业在度过了20世纪60～90年代的黄金期后出现了停滞。虽然FDA批准的生物药物近两年明显增加，然而新药研发仍缺乏强劲动力，无法满足社会需要。针对这一困境，本书汇集各方面专家对新药研发近20年的历史进行回顾，针对临床、市场、法律法规、知识产权、政府和药企的组织架构及角色变迁，直至专业技术平台的各种方法和技术，从不同的角度和层面探索其造成停滞的原因，提出振兴的对策。本书可供高等院校药学、化学和医学本科生、研究生，从事药学教学、科研和生产的专业技术和管理人员，以及从事药物研发监管的各级管理人员学习参考。

第1章新药研发和制药业的现状和问题/001

1.120世纪下半叶新药研发的黄金时期/002

1.2近20年新药研发与制药业面临的问题/006

1.3制药业的收购及并购/011

1.4新药研发模式的演变/014

1.5新药研发和制药行业的新模式及展望/020

参考文献/023

第2章知识产权助推新药研发/25

2.1知识产权保护对新药研发的重要性/026

2.2原研药专利保护策略/027

2.3仿制药专利策略/046

2.4不同国家药物专利制度的比较研究/053

2.5结语/056

参考文献/056

第3章国内外新药审批法规、医保政策与新药研发/58

3.1美国新药审批法规与新药研发/060

3.2欧盟新药审批法规与新药研发/065

3.3日本新药审批法规与新药研发/070

3.4ICH新药审批法规与新药研发/072

3.5印度新药审批法规与新药研发/074

3.6中国新药审批法规与新药研发/076

3.7美国医保政策与新药研发/078

3.8德国医保政策与新药研发/081

3.9日本医保政策与新药研发/083

3.10韩国医保政策与新药研发/085

3.11印度医保政策与新药研发/086

3.12中国医保政策与新药研发/088

参考文献/090

第4章新药研发组织架构的变迁/93

4.1新药研发的驱动力/094

4.2新药研发的衡量基准/095

4.3新药研发的战略模式/096

4.4新药研发的组织架构/099

4.5新药研发的其他组织架构/102

4.6总结性评论/106

参考文献/106

第5章新药研发和制药业的未来/108

5.1药物发现的未来：制药业研发模式的转变/109

5.2老药新用/113

5.3罕见病药物研发/116

5.4儿童与老年人用药/119

5.5未满足的医药需求/124

5.6制药业的资金流和新药研发的风险投资/127

5.7展望/133

参考文献/133

第6章抗体药物的兴起和展望/136

6.1抗体药物简介/137

6.2单克隆抗体药物/137

6.3纳米抗体/151

6.4抗体-药物偶联物/163

6.5抗体药物面临的挑战和展望/173

参考文献/175

第7章传统药物研发的现状与展望/180

7.1传统药物与现代科学技术/181

7.2世界各地传统药物的研发现状/182

7.3传统药物的研发模式/193

7.4传统药物研发的展望/200

参考文献/204

第8章药物发现中的筛选策略与展望/206

8.1分子靶向的高通量筛选策略/207

8.2基于生物学功能的表型筛选策略/213

8.3基于多指标的高内涵筛选策略/219

8.4展望/223

参考文献/223

第9章计算机辅助分子对接与药物设计/229

9.1计算机辅助药物设计研究与应用现状/230

9.2打分函数与自由能计算/232

9.3蛋白质结合位点与溶剂分子的影响/234

9.4配体及靶标蛋白结构的柔性/235

9.5结合与解离的动力学过程/237

9.6共价对接方法/238

9.7展望/238

参考文献/239

第10章新药研发化学平台技术和方法的评估和展望/243

10.1组合化学技术及其在药物研发过程中的应用/244

10.2多样性合成及其在药物研发过程中的应用/251

10.3化学平台其他新方法和新技术/262

10.4总结与展望/273

参考文献/274

第11章结构生物学与药物设计/279

11.1简介/280

11.2蛋白质与先导化合物复合物三维结构研究手段/281

11.3基于复合物三维结构的药物研发方法/286

11.4基于复合物三维结构的药物应用实例/288

11.5总结与展望/294

参考文献/294

第12章组学技术在药物研发中的应用/299

12.1药物研发中的技术发展/300

12.2组学研究的发展/302

12.3组学技术在药物研发中的应用/309

12.4组学技术在药物研发中的展望/318

参考文献/319

第13章临床前药效学评价模型回顾与展望/323

13.1抗肿瘤药效学模型/325

13.2抗阿尔茨海默病药效学模型/333

13.3总结与展望/344

参考文献/345

第14章药物剂型和给药途径与新药研发/352

14.1概述/353

14.2不同给药途径的创新药物剂型/358

14.3适应未来临床需求的新型制剂技术/377

14.4展望/380

参考文献/380

第15章药物代谢研究的新方法和技术对新药研发的贡献/383

15.1液相色谱质谱联用技术/385

15.2放射性同位素技术/389

15.3配体结合分析/391

15.4分子生物学技术/395

15.5合成生物学/397

15.6转基因动物模型/399

15.7静态与动态ADME数学模型/401

15.8大分子药物的药动学和免疫原性/402

15.9应用实例/404

参考文献/408

第16章药物毒理学研究新方法对新药研发的贡献/413

16.1药物毒理学研究的基本内容和要求/414

16.2药物早期毒性筛选体系在新药研发中的应用/415

16.3新型药物的非临床安全性评价策略/424

16.4新技术新方法在药物毒性研究中的应用/430

16.5发展趋势/440

参考文献/440

第17章基于生物信息学、化学信息学和化学生物学的新药研发/445

17.1生物信息学与新药研发/446

17.2化学信息学与新药研发/451

17.3化学生物学与新药研发/454

17.4展望/468

参考文献/468

第18章生物标志物与新药研发/472

18.1生物标志物/473

18.2生物标志物与药物个性化治疗/475

18.3生物标志物与新药研发/482

参考文献/488

第19章新药临床试验方案的合理设计/492

19.1新药临床试验的定义、特征和应用范围/493

19.2新药临床试验的设计类型/495

19.3新药临床试验设计的内容/498

19.4数据的采集和管理/503

19.5偏倚及其控制/506

19.6方案设计应注意的问题/511

19.7案例分析/516

参考文献/518

中文索引/519

英文索引/530

全球新药研发和制药行业在度过了20世纪60～90年代的黄金期后出现了停滞。虽然FDA批准的生物药物近两年明显增加，然而新药研发仍缺乏强劲动力，无法满足社会需要。针对这一困境，本书汇集各方面专家对新药研发近20年的历史进行回顾，针对临床、市场、法律法规、知识产权、政府和药企的组织架构及角色变迁，直至专业技术平台的各种方法和技术，从不同的角度和层面探索其造成停滞的原因，提出振兴的对策。本书可供高等院校药学、化学和医学本科生、研究生，从事药学教学、科研和生产的专业技术和管理人员，以及从事药物研发监管的各级管理人员学习参考。

1.本书对新药研发近20年历史进行回顾，深入探讨临床、市场、法律法规、知识产权直至专业技术平台的各种方法和技术，从不同的角度和层面探索其造成停滞原因，提出振兴的方向和对策。

2.希望对我国药学界、化学界和医学界的学生、科研人员、各级药政管理人员和科学家有所裨益。并对我国医药产业早日实现从“仿制”到“创新”，从医药“大国”到医药“强国”的“新药梦”起到推动作用。