药物合成——路线设计策略和案例解析

药物的化学合成是现代药物研究与生产中*为重要的核心技术之一。首先，药物合成为药物设计和新药发现建立物质基础。一个完美的药物分子设计方案，如果不能用化学方法合成得到实体化合物，新药发现只能是纸上谈兵。其次，药物合成是新药研发中的核心环节。一个很好的候选药物即便可以合成出来，但如果成本太高难以实现工业化生产，还是不能成为药物。*后，药物合成是制药企业的核心竞争力。对于过了专利保护期的畅销药物，生产厂家众多，市场竞争十分激烈，这时高效低成本合成工艺就成为生产企业的生命线。因此，对于药物研究、生产或相关技术服务的从业人员来说，熟练地掌握药物合成设计技术是必不可少的制胜法宝。

本书以反合成分析法为核心，系统讲述了药物合成设计的基本规则、原理和策略。通过大量目标化合物的合成设计实例，重点介绍药物合成设计的基本步骤、主要手段和运用技巧。本书分为三大部分。第1部分概括介绍了药物合成技术的发展历程、主要任务和策略、新技术和未来发展趋势，重点对目标分子考察进行了分析。第2部分详细介绍了药物合成路线设计的基本策略，包括反合成分析策略、手性合成设计策略、选择性控制策略、合成路线的评价和选择等，并且对后期官能团化策略、计算机辅助合成路线设计和药物合成新技术等前沿领域也进行了深入阐述。第3部分为药物合成案例解析。详细介绍了75个典型药物的合成设计实例，使读者通过这些实例的研读获得药物合成设计的感性认识与经验。

本书既系统地阐明了药物合成设计的共性规则，又详细讲述了诸多具有个性特色的设计技巧和实例；既收集了合成设计研究长期积累的大量基础知识，又充分反映了近年来合成设计的主要研究成果，理论与实践结合得十分紧密。因此，本书是从事新药研发、药物化学和药物合成等相关领域科研人员非常实用的参考书，同时也可以作为药学专业和有机化学专业研究生和本科生的学习教材。

编者

2020年1月 

本书以反合成分析法为核心，系统阐述了药物合成设计的基本规则、原理和策略。通过大量目标化合物的合成设计实例，重点介绍药物合成设计的基本步骤、主要手段和运用技巧。本书分为三大部分。*部分概要介绍了药物合成技术的发展历程、主要任务和策略、新技术和未来发展趋势，重点对目标分子考察进行了分析。第二部分详细介绍了药物合成路线设计的基本策略，包括反合成分析策略、手性合成设计策略、选择性控制策略、合成路线的评价和选择等。并且对后期官能团化策略、计算机辅助合成路线设计和药物合成新技术等前沿领域也进行了深入阐述。第三部分为药物合成案例解析。详细介绍了70余个典型药物的合成设计实例，使读者通过这些实例的研读获得药物合成设计的感性认识与经验。

 张万年，海军军医大学药学院教授，药物化学专业博士生导师，享受国务院特贴专家，药物化学国家重点学科带头人，是我国药物化学领域知名教授。主要从事抗肿瘤药、抗真菌药的创制研究，近年来在抗肿瘤药和抗真菌药的创制研究上取得多项重大突破。主持完成国家重大新药创制重大专项课题、国家自然基金重点项目、国家“863” 项目等重大项目27项。主持研究4个国家1类创新药物，获军特药新药证书1项、获国家1类新药证书1项，获国家1类新药III期临床批文2项。申请和获得国家发明专利37项。获国家科技进步二等奖、军队科技进步一等奖等省部级以上科技奖励4项。

 盛春泉，药物化学博士，海军军医大学药学院副院长、教授、博士生导师，国家重点学科药物化学教研室主任。国家杰出青年科学基金获得者，青年“长江学者”、科技部“中青年科技创新领军人才”、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、等10余项奖励。

第1部分　概论 1

第1章　概论 2

1.1　药物合成设计概述 3

1.1.1　药物合成设计的发展史 3

1.1.2　药物合成的发展趋势 6

1.1.3　药物合成设计新技术 8

1.1.4　药物合成设计的主要任务 10

1.1.5　药物合成设计主要策略 10

1.2　目标分子考察 14

1.2.1　结构对称性分析 14

1.2.2　重复结构的分析 16

1.2.3　目标分子化学反应性 16

1.2.4　类似物合成借鉴 17

1.2.5　仿生合成借鉴 18

1.2.6　优先转化的结构 19

1.2.7　特殊的结构类型 19

参考文献 19

第2部分　药物合成路线设计策略 21

第2章　反合成分析法 22

2.1　反合成分析的常用术语和主要手段 22

2.1.1　反合成分析的常用术语 22

2.1.2　反合成分析的主要手段 25

2.2　一基团切断 31

2.2.1　醇及其衍生物的合成设计 32

2.2.2　烯烃的合成设计 36

2.2.3　芳香酮的合成设计 38

2.2.4　羧酸及其衍生物的合成设计 39

2.2.5　饱和烃的合成设计 41

2.3　二基团切断 44

2.3.1 β-羟基羰基化合物的合成设计 44

2.3.2　α,β-不饱和羰基化合物的合成设计 46

2.3.3　1,3-二羰基化合物的合成设计 50

2.3.4　1,5-二羰基化合物的合成设计 56

2.4　非逻辑切断 60

2.4.1　1,2-二氧化合物的合成设计 61

2.4.2　1,4-二氧化合物的合成设计 76

2.4.3　1,6-二羰基化合物的合成设计 83

2.5　杂原子化合物合成设计 87

2.5.1　醚类化合物的合成设计 87

2.5.2　胺类化合物的合成设计 89

2.6　环状化合物的合成设计 96

2.6.1　三元环的合成设计 96

2.6.2　四元环的合成设计 104

2.6.3　五元环的合成设计 109

2.6.4　六元环的合成设计 113

2.7　杂环化合物的合成设计 123

2.7.1　饱和杂环的合成设计 123

2.7.2　芳香杂环的合成设计 128

第3章　手性合成设计 150

3.1　手性合成概述 150

3.1.1　手性合成常用术语 151

3.1.2　手性合成设计的三大策略 153

3.2　手性拆分 154

3.2.1　直接结晶拆分法 154

3.2.2　化学拆分法 156

3.2.3　生物拆分法 157

3.2.4　色谱拆分法 159

3.2.5　包络拆分法 159

3.3　基于“手性源”的合成设计 159

3.3.1　常见的“手性源”化合物 160

3.3.2　以氨基酸作为“手性源”的合成设计 161

3.3.3　以有机酸作为“手性源”的合成设计 164

3.3.4　以氨基醇作为“手性源”的合成设计 165

3.3.5　以糖作为“手性源”的合成设计 166

3.4　基于不对称合成反应的合成设计 167

3.4.1　手性环氧化合物的合成设计 168

3.4.2　手性1,2-二醇和手性β-氨基醇的合成设计 172

3.4.3　基于不对称氢化反应和还原反应的合成设计 175

3.4.4　生成不对称碳-碳键的合成设计 178

3.5　不对称合成的新技术 184

3.5.1　不对称串联反应 185

3.5.2　不对称多组分反应 189

参考文献 194

第4章　药物合成设计中的选择性控制 197

4.1　选择性的定义和分类 197

4.1.1　选择性的定义 197

4.1.2　选择性的分类 197

4.2　选择性控制方法 202

4.2.1　反应底物的选择性控制 202

4.2.2　反应试剂和条件的选择性控制 203

4.2.3 反应位点的选择性控制 230

4.2.4 官能团的选择性保护 239

参考文献 315

第5章　碳氢键后期官能团化策略 320

5.1　碳氢键后期官能团化的基本概念与分类 320

5.2　导向性碳氢键后期官能团化 321

5.2.1　导向基团诱导的碳氢键后期官能团化 321

5.2.2　位阻诱导的碳氢键后期官能团化 328

5.2.3　酶催化的碳氢键后期官能团化 329

5.3　非导向性碳氢键后期官能团化 330

5.3.1　基于自由基的非导向性碳氢键后期官能团化 330

5.3.2　基于卡宾的非导向性碳氢键后期官能团化 336

5.4　碳氢键后期官能团化技术在化学生物学和新药发现中的应用 338

5.4.1　碳氢键后期官能团化技术在化学生物学中的应用 338

5.4.2　碳氢键后期官能团化技术在新药发现中的应用 339

参考文献 341

第6章　药物合成路线的评价和选择 344

6.1　合成路线评价的原则和标准 344

6.2　合成路线效率评价指标 345

6.2.1　反应步骤和总收率 345

6.2.2　原料和试剂 358

6.2.3　合成操作和安全性 358

6.2.4　反应安排 360

6.2.5　绿色化学合成 361

参考文献 371

第7章　计算机辅助合成路线设计和人工智能 372

7.1　计算机辅助合成路线设计的基本组成 373

7.1.1　合成路线设计的基本概念 373

7.1.2　计算机辅助合成路线设计的组成部分 373

7.1.3　计算机学习的作用 373

7.2　计算机辅助合成路线设计的三种策略 374

7.2.1　基于化学反应模板库的方法 375

7.2.2　不基于化学反应模板库的方法 377

7.2.3　应用针对性模板的方法 378

7.3　反应产物的预测 380

7.3.1　分类反应的可行性 380

7.3.2　预测机制步骤 380

7.3.3　反应模板排序 381

7.3.4　反应产物排序 382

7.3.5　产物生成 382

7.4　研究进展 383

7.4.1　“AI”机器人：探索新反应并预测反应收率 383

7.4.2　Chematica：实现从路线设计到实验室验证 384

7.4.3　模块化机器人系统：实现化学合成的自动化 385

7.4.4　高通量反应筛选平台：完成反应条件优化和毫摩尔规模的制备 386

7.5　展望 386

7.5.1　数据的规范化 386

7.5.2　数据的共享性 386

7.5.3　数据的适用性 387

7.5.4　评价标准 387

7.5.5　接受和采用 387

7.5.6　结语 387

参考文献 388

第8章　合成新技术在新药发现中的应用 390

8.1　多样性导向合成策略 391

8.1.1 基于串联反应的多样性导向合成 392

8.1.2　基于复分解关环反应的多样性导向合成 393

8.1.3　基于环加成反应的多样性导向合成 394

8.1.4　基于官能团配对策略的多样性导向合成 394

8.1.5 基于多组分反应的多样性导向合成 395

8.2　生物导向性合成策略 397

8.2.1　天然产物骨架分层次策略 397

8.2.2 蛋白质结构相似性聚类策略 400

8.3　基于优势骨架的多样性导向合成策略 400

8.3.1　基于相同优势骨架构建多样性核心骨架策略 401

8.3.2 基于相同关键中间体发散性构建多样性优势多聚杂环的策略 401

8.4　药物合成新技术 403

8.4.1　基于高通量纳米级合成结合ASMS生物测定技术 403

8.4.2　微波反应技术 404

8.4.3　高压/高温反应技术 405

8.4.4　微流体-微反应技术 405

8.4.5　闪蒸反应技术 405

8.4.6　生物催化 406

8.4.7　光氧化还原化学 408

8.4.8 电化学 408

8.5　展望 409

参考文献 410

第3部分　药物合成案例解析 415

第9章　新药合成路线分析实例 416

9.1　抗肿瘤药 416

9.1.1　来曲唑 (letrozole) 416

9.1.2　阿那曲唑 (anastrozole) 417

9.1.3　拓扑替康 (topotecan) 418

9.1.4　吉非替尼 (gefitinib) 419

9.1.5　埃洛替尼 (erlotinib) 421

9.1.6　培美曲塞二钠盐 (pemetrexed disodium) 422

9.1.7　尼罗替尼 (nilotinib) 424

9.1.8　拉帕替尼 (lapatinib) 426

9.1.9　Ribociclib 428

9.1.10　布格替尼 (brigatinib) 430

9.1.11　恩西地平 (enasidenib) 431

9.1.12　阿可替尼 (acalabrutinib) 433

9.1.13　贝利司他 (belinostat) 434

9.1.14　Idelalisib 435

9.1.15　奥希替尼 (osimertinib) 437

9.1.16　瑞卡帕布 (rucaparib) 438

9.1.17　维奈托拉 (venetoclax) 440

9.2　心血管系统药物 441

9.2.1　氯吡格雷 (clopidogrel) 441

9.2.2　兰地洛尔 (landiolol) 443

9.2.3　考尼伐坦 (conivaptan) 444

9.2.4　西他塞坦 (sitaxentan) 446

9.2.5　雷诺嗪 (ranolazine) 447

9.2.6　莫扎伐普坦 (mozavaptan) 448

9.2.7　马西替坦 (macitentan) 450

9.2.8　依度沙班 (edoxaban) 452

9.3　抗病毒药 453

9.3.1　奈韦拉平 (nevirapine) 453

9.3.2　磷酸奥司他韦 (oseltamivir phosphate) 454

9.3.3　Ombitasvir 463

9.3.4　Elbsvir 465

9.4　神经系统药物 467

9.4.1　帕罗西汀 (paroxetine) 467

9.4.2　利培酮 (risperidone) 468

9.4.3　喹硫平 (quetiapine) 470

9.4.4　齐拉西酮 (ziprasidone) 471

9.4.5　右哌甲酯 (dexmethylphenidate) 472

9.4.6　艾司西酞普兰 (escitalopram) 473

9.4.7　度洛西汀 (duloxetine) 475

9.4.8　阿立哌唑 (aripiprazole) 480

9.4.9　普瑞巴林 (pregablin) 481

9.4.10　Suvorexant 482

9.4.11　卡利拉嗪 (cariprazine) 483

9.4.12　依匹哌唑 (brexpiprazole) 484

9.4.13　布瓦西坦 (brivaracetam) 485

9.4.14　沙芬酰胺 (safinamide) 486

9.5　呼吸系统药物 488

9.5.1　沙美特罗 (salmeterol) 488

9.5.2　孟鲁司特 (montelukast) 489

9.5.3　阿福特罗 (arformoterol) 491

9.5.4　芜地溴铵 (umeclidinium) 493

9.5.5　奥达特罗 (olodaterol) 494

9.6　非甾体抗炎药 495

9.6.1 罗非昔布 (rofecoxib) 495

9.6.2　帕瑞昔布钠 (parecoxib sodium) 496

9.6.3　罗美昔布 (lumiracoxib) 498

9.7　抗过敏药 499

9.7.1　西替利嗪 (cetirizine) 499

9.7.2　非索非那定 (fexofenadine) 500

9.7.3　依匹斯汀 (epinastine hydrochloride) 503

9.7.4　卢帕他定 (rupatadine) 504

9.8　抗糖尿病药 506

9.8.1　罗格列酮 (rosiglitazone) 506

9.8.2　米格列奈 (mitiglinide) 507

9.8.3　阿格列汀 (alogliptin) 508

9.9　抗菌药 509

9.9.1　环丙沙星 (ciprofloxacin) 509

9.9.2　左氧氟沙星 (levofloxacin) 510

9.9.3　莫西沙星 (moxifloxacin) 514

9.9.4　加雷沙星 (garenoxacin) 516

9.9.5　利奈唑酮 (linezolid) 519

9.9.6　Delafloxacin 520

9.9.7　Ozenoxacin 522

9.10　抗真菌药 523

9.10.1　依柏康唑 (eberconazole) 523

9.10.2　福司氟康唑 (fosfluconazole) 525

9.11　其他药物 526

9.11.1　索非那新 (solifenacin succinate) 526

9.11.2　咪达那新 (imidafenacin) 528

9.11.3　西地那非 (sildenafil) 529

9.11.4　霉酚酸钠 (mycophenolate sodium) 530

9.11.5　伐仑克林 (varenicline) 532

9.11.6　奈妥吡坦 (netupitant) 533

9.11.7　卢马卡托 (lumacaftor) 535

9.11.8　立他司特 (lifitegrast) 536

参考文献 537

参考书目 543

索引 544