双相障碍精准医学临床诊疗指南

总序

多年来，生物医学研究者与患者间存在着隔阂，而这些患者可能从生物医学研究成果中受益。一方面，无数罹患癌症等疾病的患者急切盼望拯救生命的治疗方案；另一方面，许多重要的基础科学发现缺乏实际应用者。近期涌现的转化医学旨在连接基础研究与临床治疗结果，优化患者治疗，提升疾病预防措施。
转化医学将重要的实验室发现转变为临床应用，通过实验室研究阐释临床疑问，旨在惠及疾病预测、预防、诊断和治疗。转化医学的终极目标是开发更为有效的预防和治疗方案，促进临床预后和健康水平。因此，无论对患者还是大众，转化医学是以人为本的医学实践。
在过去三十年中，中国居民的生活条件、饮食和营养、卫生保健系统得到了巨大发展。然而，随着经济增长和社会快速发展，卫生保健系统面临多种问题。中国具有复杂的疾病谱：一方面，发展中国家常见的感染性疾病仍是中国沉重的负担；另一方面，发达国家常见的慢性病也成为中国致死致残的主要原因。中国的卫生保健系统面临巨大挑战，须举全国之力应对挑战。中国正深化改革，促进居民福祉。转化医学的发展将促进疾病控制，有助于解决健康问题。
转化医学是多学科项目，综合了医学科学、基础科学和社会科学研究，以促进患者治疗和预防保健措施，其拓展了卫生保健服务领域。因此，全球各方紧密合作对于转化医学的发展至关重要。
为了加强国际合作，为基础、转化和临床研究工作者提供交流与相互扶持的平台，我们发起编纂“转化医学出版工程”系列图书。该系列图书以原创和观察性调查为特色，广泛涉及实验室、临床、公共卫生研究，提供医学各亚专业最新、实用的研究信息，开阔读者从实验室到临床和从临床到实验室的视野。
“转化医学出版工程”系列图书与“转化医学国家重大科技基础设施（上海）”紧密合作，为医师和转化医学研究者等对快速发展的转化医学领域感兴趣的受众提供最新的信息来源。作为主编，我热忱欢迎相关领域的学者报道最新的从实验室到临床的研究成果，期待该系列图书能够促进全球知识传播，增进人类健康。

近百年来，精神疾病的临床分类、诊断及治疗主要基于医生对临床症状/特征的评估。因缺乏疾病相关的生物标志物，相比临床医学其他学科，精神科的诊疗显得更具主观性和不确定性。2016年起，国家设立了重点研发计划“精准医学研究”项目，资助精神疾病的精准医学研究，目标就是基于生物大数据开发有助于疾病精准诊疗的多模态生物标志物，并形成精准医学临床诊疗指南，推动精神疾病从依赖临床症状主观判断的诊疗体系向基于生物标志物客观的精准诊疗体系转化，最终实现精神疾病临床诊疗的精准化、个体化的医学实践模式。
双相障碍是一种严重的精神疾病，以抑郁、躁狂/轻躁狂以及混合状态反复、交替或同时发作为主要特点。双相障碍的患病率、复发率及患者的自残、自杀率高，预后不良，严重损害患者的社会功能，给其家庭和社会带来沉重负担。近年来，虽然对双相障碍的关注和重视程度明显提高，但因该病临床症状复杂，与精神分裂症和抑郁症都有较多的临床症状重叠交叉，仅依赖临床症状、症状群与综合征进行判断，常常导致误诊或延迟确诊，有些患者甚至需要数年或十数年才能确诊，增加了治疗的难度，无法进行针对性治疗，导致患者结局事与愿违。
随着分子遗传学、脑影像技术的发展，虽然对双相障碍生物标志物的研究不如精神分裂症或者抑郁症广泛，但双相障碍的分子和脑影像学标志物仍然获得一定的发展，相继发现了近200个双相障碍相关的易感位点和基因，其中包括单核苷酸多态性（SNP）和拷贝数变异（CNV）等不同类型的遗传变异。影像学也发现双相障碍患者存在着多个脑区的结构和功能异常以及结构和功能网络连接异常。这些发现对深入认识双相障碍无疑是非常有价值的。尽管基础研究发现了很多双相障碍的生物学改变，也归纳出不少分子、脑影像学等方面的客观生物标志物，但目前能用于临床实践的并不多。这与基础医学和临床医学之间存在着脱节有关，即基础研究发现的生物学改变并没有在临床实践中进
行应用。另一方面，由于很多生物标志物本身缺乏特异性和灵敏性而难以进行临床转化。
因此，为了推动基础研究成果的临床转化，基于目前国内外大量基础研究成果，我们对双相障碍相关多模态生物标志物进行梳理总结，提炼认可度较高的生物学理论和生物标志物，撰写《双相障碍精准医学临床诊疗指南》（简称《指南》）。为此，我们邀请国内该领域的知名学者、专家共同编写这部《指南》，涵盖精准医学的概念，双相障碍的临床表现、病因机制、诊断及鉴别诊断，精准诊断相关的易感基因、生化标志物、脑影像学标志物，以及药物治疗的精准医学指导和药物基因组检测等相关内容。《指南》围绕着双相障碍的精准医学，从基础到临床不同角度全面介绍了双相障碍的研究现状。由于目前对双相障碍病因机制认知的局限性，本《指南》难免存在不足之处，但希望作为探路者能够起到抛砖引玉的作用，推动精神疾病的精准医学发展，造福精神疾病患者和社会。

崔东红2022年1月于上海

本书是“转化医学出版工程·关键技术”分册之一。双相障碍是一类高发的严重的精神疾病，传统诊疗都是基于临床症状的主观判断，常常出现误诊、诊断延迟、治疗不当以及缺乏客观、精准评价的痛点。本书在作者原创性成果的基础上，结合近年来国内外双相障碍多模态生物学研究进展，从分子生物学、神经生物学、神经免疫、能量代谢、脑肠轴及脑影像学等多角度阐述与双相障碍相关的生物标志物，提出有利于双相障碍临床早期识别和个体化治疗的精准医学临床诊疗指南。本书可作为临床医师、精神医学科学工作者和研究生的参考书。

崔东红医学博士，哲学学士，上海交通大学医学院附属精神卫生中心研究员，博士生导师，上海市重性精神病重点实验室执行主任，精神疾病样本库主任。复旦大学精神病与精神卫生学博士，美国耶鲁大学精神病学遗传学博士后，曾在意大利学习心理咨询与治疗。中国神经科学学会精神病基础与临床分会（CSNP）常委，CSNP神经调控联盟主席，上海医师协会整合医学分会副会长，上海市欧美同学会妇女委员会副主任，上海市三八红旗手，上海市浦江人才，上海市公共卫生优秀学科带头人。国家重点研发精准医学项目“精神分裂症与双相障碍多模态精准诊疗研究”首席科学家。在国际著名学术刊物如Journal of Clinical Investigation、Molecular Psychiatry、Cerebral Cortex、Psychological Medicine等杂志发表论文90余篇。主编《精神分裂症精准医学临床诊疗指南》等学术专著，新近主编的首部从科学角度系统介绍冥想的专著《冥想科学基础与应用》颇受到关注。
方贻儒上海交通大学医学院教授，上海交通大学心境障碍诊治中心主任，博士生导师，上海领军人才，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心客座教授，上海脑科学与类脑研究中心专家组专家，中国杰出精神科医师获得者，荣获2020年度中华医学科技奖一等奖。
兼任中国神经科学学会常务理事，中华医学会精神医学分会副主任委员，中国双相障碍协作组组长；Lancet Psychiatry中国专家组成员，Neuroscience Bulletin 、《中华精神科杂志》和《中国神经精神疾病杂志》副主（总）编，Journal of Affective Disorders、International Journal of Bipolar Disorders、General Psychiatry编委。
主持国家重点研发计划、国家科技支撑计划、国家科技攻关计划、国家自然科学基金委重点或面上项目等多项。主编《中国双相障碍防治指南（第二版）》，国家住院医师规范化培训规划教材《精神病学》，上海市精品教材《精神病学》，以及Depressive Disorders: Mechanisms, Measurement and Management等教材及专著。获国家专利授权3项，成功转化1项；著作权授权2项。发表学术论文近400篇，其中以第一作者或通讯作者发表的SCI收录论文逾100篇。

第一章双相障碍及精准医学001
第一节双相障碍概念002
第二节精准医学概念006

第二章双相障碍的临床表现013
第一节临床表现及分型014
第二节抑郁发作023
第三节躁狂/轻躁狂发作026
第四节混合状态与混合发作/特征030

第三章双相障碍的病因机制假说037
第一节遗传与环境交互作用假说038
第二节神经递质假说042
第三节神经免疫炎症假说046
第四节神经营养因子和神经发育假说050
第五节肠道菌群和脑肠轴假说056
第六节代谢障碍假说060

第四章双相障碍的临床诊断077
第一节双相障碍的诊断要点和诊断标准078
第二节双相障碍的鉴别诊断和共病082

第五章双相障碍易感基因及基因检测097
第一节双相障碍的易感遗传基因及位点098
第二节双相障碍与其他精神疾病的共同基因108
第三节易感基因在双相障碍精准诊断中的应用113

第六章双相障碍的分子生物标志物125
第一节双相障碍的生化标志物126
第二节双相障碍的代谢标志物130
第三节双相障碍的能量标志物138
第四节双相障碍的肠道菌群标志物141

第七章双相障碍的脑影像学标志物149
第一节双相障碍的异常脑区150
第二节双相障碍的脑网络152
第三节双相障碍的脑电生理标志物155
第四节脑影像学标志物在双相障碍精准诊断中的应用165

第八章双相障碍药物治疗的精准医学指导175
第一节基于评估的精准治疗176
第二节双相障碍急性期治疗的精准医学指导178
第三节双相障碍维持期治疗的精准医学指导183
第四节抗精神病药物治疗双相障碍的精准医学指导186
第五节心境稳定剂治疗双相障碍的精准医学指导194
第六节双相障碍治疗药物相关基因检测199

中英文对照索引209