新药研究与开发技术

药品的研发、生产、流通、使用四大环节构成了现代医药产业链，而药品研发在医药产业链中的地位举足轻重，引领着医药产业发展的良性循环。当前，药物创新朝着不断满足临床需求的目标前行，生物药则为药品市场增添了生机和活力。我国自2015年药品审评审批制度改革以来，随着国际化进程加快、本土与跨国药企合作升级，一系列创新药鼓励政策相继出台或正待颁布，促进了新药上市进程。数据显示，国家药品监督管理局(NMPA)在2018年批准了48个（进口38个、国产10个）新药上市；2019年批准了53个（进口39个、国产14个）新药上市。可以看出，中国药企新药研发与国际先进水平之间的差距正逐步缩小。

药学类专业（药学、制药工程、生物制药、中药、药物制剂等）设置综合应用性的新药研发课程尤为必要，有利于夯实学生的专业知识基础，更利于培养学生的创新精神和学以致用的理念。经过缜密分析和研讨，以下简要归纳出新药研发课程的基本性质和要求。一是理论综合性，除了医药学专业知识以外，新药研发涉及生命科学、生物信息学、计算机科学等多学科理论体系；二是实践应用性，要求密切联系研发工作实际，灵活运用各类实验技术解决具体问题；三是规范合法性，即新药的研究程序、研究方法具有特殊性，必须严格执行各类研究质量管理规范、有关法律法规且符合道德伦理要求；四是前沿创新性，本学科随诸多新兴学科而发展，对新药研发相关课题的创新性思考、前瞻性判断和专业化决策能力至关重要；五是信息广泛性，要求能够系统地检索并合理利用如药品、市场、技术前沿成果和知识产权保护等多方面信息资源。

新药研发系指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括先导化合物的发现研究，以及充分验证候选药物安全、有效且质量稳定可控的开发研究两大阶段。基于课程基本性质及要求，本教材构建了与新药研发流程较为统一的框架体系，以明确学习目标和课程知识脉络，进而深入具体内容和重要课题的讨论和阐释。主要章节包括绪论、新药设计与发现研究、新药工艺与质量研究、新药的药理毒理研究、新药的临床试验研究、新药注册与上市管理、新药选题与信息利用等。在本书编写中，注意统筹把握系统性与针对性、应用性与创新性、经典理论与*成果等相互关系。譬如，该课程知识范围广、综合性强，需要有的放矢、突出重点，对涉及《药理学》《药物化学》《药剂学》《药物分析学》《药事管理学》等已修内容时，着重从新药研发角度作简明扼要的应用性论述，基本知识内容以学生复习巩固为主。

新药研发课程知识内容错综复杂，应该自始至终清晰其结构主线：①二大阶段，指研究过程分为发现研究和开发研究两大阶段，主要是由先导化合物到候选药物，再到临床候选药物，直至上市新药的转化研究过程；②三级层面，指研究方案分为临床前研究、临床试验及上市监测三级层面，其区别在于研究对象类别（体外、动物模型、正常人体、适应证患者）及其数量不同，由此逐步推进新药研发进程；③四项内容，指新药研究分为药效学、药动学、毒代学、工艺及质量研究四项内容，目的是发现或验证新药的有效性、安全性和质量稳定可控性等。

本书参照*药政法规和政策，着眼于学科前沿技术发展，力求通俗易懂、详略得当地整合新药研发所涉及的各学科专业知识。本书由安徽理工大学、安徽中医药大学、广东药科大学等高校的药学类专业教师编写，王效山教授予以审定。本书参考了国内外的一些书籍、文献资料，在此谨向有关作者表示诚挚感谢。由于新药研发题材的综合性、实践性要求高，技术信息量大，加之编者的学术水平所限，本书尚存在不足和疏漏之处，期盼广大读者和专家不吝指正。

编者

2020年5月于安徽理工大学

本书紧紧围绕新药发现和开发研究主线，系统地介绍了新药研发基本原理及其技术方法，分析和阐释了新药结构设计、生物活性筛选、工艺质量研究、药理毒理评价和临床试验研究，以及新药注册管理和新药研发信息利用等内容，并对新药研发选题、新药研发策略及方式等予以前瞻性的评述。本书结构体系新颖、实用价值突出、语言通俗易懂，可读性与适用性强。本书适合高等院校药学、制药工程、生物制药、中药、药物制剂等专业教学使用，同时可供从事新药研发工作的相关人员作参考资料。

陈小平，安徽理工大学，系主任，教授，教授级高级工程师，1995年国家首批注册执业药师，1998年12月取得高级工程师职称。主讲《新药研究与开发》、《药剂学》、《天然药物化学》、《药物分析》、《制药工程专业实验》等课程。具多年新药研发的实践经历，在《新药研究与开发》课程教学的学生测评中受到好评，一直从事新药的研发与教学工作。从事制药新产品开发、生产管理和教学科研等二十余年。主持完成科研项目如双氯灭痛、枸橼酸他莫昔芬、羧甲基淀粉钠的合成工艺,复方甲硝唑乳剂的制备和稳定性研究，诺氟沙星酯的研制等。发表论文20余篇，主持省部级项目3项。

*章绪论

*节现代药学发展历程001

第二节新药研发的生物学基础003

一、分子生物学概述003

二、基因组学概述006

三、生物技术概述008

四、新药研发与生命科学012

第三节新药及其研发过程014

一、新药的定义和类型014

二、新药研发的基本过程014

三、新药研发的基本属性017

第四节新药研发的风险和利益018

一、新药研发的特点018

二、新药研发的风险020

三、新药研发的利益023

第二章新药设计与发现研究

*节概述025

一、配基与靶点026

二、定量构效关系040

三、分子结构设计042

四、先导物的质量评价044

第二节先导化合物的产生途径047

一、传统或经典途径 047

二、天然化合物的筛选048

三、合理药物设计与虚拟筛选055

四、组合化学与高通量筛选062

五、其他筛选方法067

第三节先导化合物的优化068

一、生物电子等排069

二、前药修饰074

三、软药设计079

四、立体异构及外消旋转换082

五、其他优化方法086

第三章新药工艺与质量研究

*节概述091

一、工艺与质量研究内容092

二、工艺与质量研究程序092

第二节新药的制备工艺研究095

一、化学合成药物095

二、中药及天然药物103

三、生物技术药物105

四、药物制剂109

五、制备工艺研究实例113

第三节新药的质量控制研究118

一、质量标准的研究118

二、标准物质的研究130

三、质量稳定性的研究131

四、质量标准研究实例133

第四节试验设计及优选方法142

一、单因素平行试验142

二、正交试验设计144

三、均匀试验设计147

四、混料设计151

第四章新药的药理毒理研究

*节概述155

一、药理毒理研究内容155

二、药理毒理研究程序156

三、非临床研究质量管理规范157

第二节临床前药效学评价160

一、主要药效学研究160

二、一般药理学研究163

第三节临床前安全性评价166

一、一般毒性试验166

二、特殊毒性试验175

三、药物依赖性试验186

四、刺激性、过敏性和溶血性试验190

第四节临床前药代学评价197

一、研究意义与目的197

二、试验设计方法198

三、评价内容及要求199

四、毒代动力学试验202

第五章新药的临床试验研究

*节概述205

一、法规及伦理学要求205

二、临床试验质量管理规范206

三、临床试验分期及研究程序209

第二节Ⅰ期临床试验210

一、人体耐受性试验210

二、临床药代动力学试验212

三、Ⅰ期临床试验报告217

第三节Ⅱ期和Ⅲ期临床试验218

一、受试者选择与退出218

二、试验方案设计219

三、多中心试验224

四、偏倚的控制225

五、病例报告表226

六、数据管理与统计分析227

七、试验报告格式227

八、质量保证与质量控制227

九、新药申请227

第四节Ⅳ期临床试验和上市监测228

一、Ⅳ期临床试验的特点228

二、Ⅳ期临床试验的内容228

三、Ⅳ期临床试验的要求229

四、不良反应的上市监测229

第五节生物等效性试验231

一、生物利用度与生物等效性231

二、生物等效性的研究意义231

三、生物等效性试验方法232

四、生物等效性试验报告236

第六章新药注册与上市管理

*节基本制度和要求237

一、药品注册相关概念237

二、药品注册基本制度238

三、药品注册工作时限241

第二节药品注册的分类管理242

一、药品注册分类242

二、申报资料项目243

三、申报资料要求245

第三节新药注册的审评审批248

一、注册基本程序249

二、新药的注册检查250

三、新药的注册检验251

四、新药加快上市程序252

五、原辅包关联审评审批253

第四节新药的知识产权254

一、药品知识产权类型254

二、药品知识产权法规256

三、新药研发的专利信息258

四、新药研发的专利策略258

第七章新药选题与信息利用

*节新药研发及其进展261

一、新药研发概况261

二、新药研发的学科发展264

三、新药研发的技术进展270

第二节新药选题及研发策略276

一、选题基本要求277

二、选题途径与方法278

三、研发策略与方式283

第三节新药研发的信息资源295

一、索引和文摘295

二、学术期刊论文296

三、专利文献数据库297

四、综合性文献数据库301

五、常用药学工具书302

六、其他信息资源304

第四节新药研发的信息利用305

一、信息资源的检索方法305

二、新药项目论证和调研312

三、新药研究综述的撰写317

参考文献

本书系统地介绍了新药研发基本原理及其技术方法，分析和阐释了新药结构设计、生物活性筛选、工艺质量研究、药理毒理评价和临床试验研究，以及新药注册管理和新药研发信息利用等内容，并对新药研发选题、新药研发策略及方式等予以前瞻性的评述。本书结构体系新颖、实用价值突出、语言通俗易懂，可读性与适用性强。