妇科肿瘤转化研究前沿

 妇科恶性肿瘤严重威胁现代女性生命健康，其中卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等疾病的发病率逐年增加。尽管手术、放疗和化疗等治疗手段在一定程度上延长了患者的生存期，但由于手术创伤、药物的毒性反应、肿瘤耐药性及复发转移等问题，患者的预后仍然较差。例如妇科肿瘤中病死率最高的卵巢癌，在目前以大规模人群为基础研发的药物和规范化治疗的模式下，5年生存率在近20年并没有得到显著改善。

　　近年来，肿瘤领域的转化研究日益受到重视，其秉承以患者为中心、以临床问题为导向和以成果应用为目标的理念，促使众多基础研究成果有效转化到临床实践中。从对肿瘤异质性、肿瘤微环境、肿瘤耐药性等的研究，到有效助推精准诊疗的肿瘤分型、无创的液体活组织检查、新型免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂的广泛应用，已成为肿瘤研究和治疗的里程碑事件。

　　在妇科肿瘤领域，研究发现部分卵巢癌患者可检测到癌基因/抑癌基因的突变（如TP53、BRCA1和BRCA2），而针对这些靶基因的“特效药”（如PARP抑制剂）则已进入临床应用。此外，针对癌细胞特异性新抗原的肿瘤疫苗、针对患者不同肿瘤特点的个性化精准靶向药物、“以毒攻毒”的溶瘤病毒，均可能成为未来肿瘤研究领域的热点和治疗的突破口。

　　由哈佛大学医学院Michael J. Birrer教授主编、Elsevier出版社出版的《妇科肿瘤转化研究前沿》是一部不可多得的有关妇科肿瘤转化研究进展的专著。全书图文并茂，通过详细的数据和生动的案例，全面、系统地介绍了妇科肿瘤转化研究的来龙去脉，为读者呈现了从基础研究到临床应用的“全过程”。值得关注的是，在原著出版后的几年里，随着单细胞测序、肿瘤免疫组学、微生物组学、类器官模型、人工智能等新技术的广泛应用，我们对肿瘤的发病机制有了更为深入的了解，并对这些成果早日转化为有效的肿瘤治疗手段充满期待。同时，我国学者也陆续发表了大量高水平的临床转化研究成果，为全球妇科肿瘤治疗领域提供了中国数据，贡献了中国方案。

　　在上海科学技术出版社的大力支持下，过去一年，来自上海交通大学医学院及复旦大学、同济大学多家附属医院的十几位中青年医师和研究员对原著进行了翻译，将这部妇科肿瘤转化研究领域的著作引入国内，供广大临床工作者和研究人员参考。由于译者水平有限，书中难免有不足之处，恳请同道不吝赐教、批评指正！

张稼闻　王清莹　邢　峰
2022年7月于上海

 本书旨在跨越基础研究和临床实践的壁垒，介绍了重要、有趣并能转化到临床应用的妇科肿瘤相关研究，涵盖了有望实现临床转化的实验室基础研究及临床试验，提供了卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的基因组学研究进展及治疗新方法。临床医师将从中了解进入临床的实验室研究及其转化背后的理论基础；研究人员则能认识并理解肿瘤患者的临床需求，以聚焦其研究重点。
 本书内容全面、知识前沿，为临床医师、肿瘤科研人员、研究生、技术人员等提供了妇科肿瘤转化研究的全面概述，帮助研究人员和临床医师将基础研究与患者实际需求联系起来。

Michael J. Birrer[美]，医学博士，哈佛大学医学院教授、麻省总医院(MGH)Gillette妇科肿瘤中心主任，美国国家癌症研究所癌症预防与控制部门研究员(终身任职)。拥有35年临床经验，是国际公认的妇科肿瘤权威专家。曾担任DOD卵巢癌研究计划主席、妇科肿瘤学小组实验医学委员会主席、妇科癌症指导委员会委员、妇科癌症组间转化科学工作小组主席。曾获Castle Connolly 全美佳医生，Castle Connolly 全美佳肿瘤医生，Claudia Cohen 研究基金会优秀妇科癌症研究员奖。在N Engl J Med，JAMA Oncol，Cancer Cell， J Natl Cancer Inst， J Clin Invest等顶级学术期刊发表了超过 235 篇同行评审的论文。

张稼闻，现为上海市第十人民医院妇产科主治医师。上海交通大学医学院妇产科学硕士，同济大学医学院生物医学博士。主攻妇科肿瘤的临床-基础转化研究。主持国家自然科学基金1项、上海市卫生和计划生育委员会科研项目，另参与多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金、浦江人才计划等妇科肿瘤领域的临床/基础研究课题。以第一作者/通讯作者发表SCI杂志发表学术论文10余篇。
王清莹，现为上海市第十人民医院妇产科主治医师。2011年毕业于上海交通大学医学院获妇产科硕士学位，2018年至今妇产科学博士在读。主持国家自然科学基金、上海市卫计委科研项目、同济大学基础研究能力提升计划等课题，发表SCI论文5篇。

第1篇 卵 巢 癌

第1章 上皮性卵巢癌的起源 ……………………………………………………3

 导言 ……………………………………………………………………3

 胚胎发育 ………………………………………………………………3

 浆液性卵巢癌 …………………………………………………………5

 子宫内膜样卵巢癌 ……………………………………………………6

 黏液性卵巢癌 …………………………………………………………7

 透明细胞癌 ……………………………………………………………7

 结语 ……………………………………………………………………8

第2章 卵巢癌基因组学………………………………………………………13

 导言 ……………………………………………………………………13

 低级别浆液性卵巢癌 …………………………………………………13

 透明细胞卵巢癌 ………………………………………………………14

 黏液性卵巢癌 …………………………………………………………14

 晚期浆液性卵巢癌 ……………………………………………………15

 卵巢癌临床相关基因表达特征 ………………………………………17

 卵巢癌药物敏感性的基因表达特征 …………………………………19

 复发性卵巢癌 …………………………………………………………22

 结语 ……………………………………………………………………22

第3章 表观遗传学 ……………………………………………………………25

 导言 ……………………………………………………………………25

 卵巢癌的表观遗传学改变 ……………………………………………25

 表观基因修饰酶在卵巢癌中的表达与功能 …………………………28

 表观遗传改变在卵巢癌中的作用 ……………………………………31

 卵巢癌表观基因组的靶向治疗 ………………………………………32

 结语 ……………………………………………………………………35

第4章 晚期上皮性卵巢癌细胞减灭术时机的探讨…………………………43

 导言 ……………………………………………………………………43

 卵巢癌手术的历史：定义“理想” ……………………………………43

 寻求完全切除：一种彻底的方法 ……………………………………44

 化疗：什么时候做，怎么做 …………………………………………45

 初始与中间型减瘤术：理论基础 ……………………………………46

 中间型减瘤手术：第二次机会 ………………………………………47

 新辅助化疗 ……………………………………………………………47

 预测手术成功率：转化医学的进展 …………………………………50

 总结：现在怎么办 ……………………………………………………52

第5章 血管生成………………………………………………………………57

 导言 ……………………………………………………………………57

 血管生成 ………………………………………………………………57

 出芽式血管生成模型 …………………………………………………58

 肿瘤血管生成 …………………………………………………………60

 生长因子通路在妇科肿瘤中的作用 …………………………………60

 抗血管生成疗法的临床试验 …………………………………………60

 单克隆抗体 ……………………………………………………………63

 受体激酶抑制剂 ………………………………………………………70

 融合肽类抗体药物 ……………………………………………………71

 联合生物治疗 …………………………………………………………71

 抗血管生成疗法的耐药性 ……………………………………………71

 生物标志物 ……………………………………………………………72

 结语 ……………………………………………………………………73

第6章 卵巢癌中的同源重组与BRCA基因：新疗法的临床前景 ………77

 导言 ……………………………………………………………………77

 同源重组与双链DNA断裂修复 ………………………………………77

 同源重组和上皮性卵巢癌 ……………………………………………77

 卵巢癌中靶向同源重组缺陷的研究 …………………………………79

 促进同源重组功能正常的细胞发生同源重组缺陷 …………………85

 结语 ……………………………………………………………………86

第7章 PARP抑制剂的分子基础及在卵巢癌治疗中的应用前景 …………91

 DNA损伤反应 …………………………………………………………91

 BRCA基因突变 …………………………………………………………91

 BRCA基因型 — 表型相关性 ……………………………………………92

 其他卵巢癌相关综合征 ………………………………………………93

 FA — BRCA通路 ………………………………………………………93

 不仅仅是BRCA：强大的外显基因 ……………………………………93

 FA相关的中等外显率基因 ……………………………………………94

 低外显率基因 …………………………………………………………94

 卵巢癌的BRCA检测 …………………………………………………94

 筛查和预防性手术 ……………………………………………………95

 PARP ……………………………………………………………………96

 PARP抑制剂的机制和早期临床发展历史 ……………………………96

 卵巢癌PARP抑制剂的临床研究：奥拉帕尼 ………………………96

 通过还是不通过的决定 ………………………………………………97

 注册策略 ………………………………………………………………97

 联合疗法 ………………………………………………………………98

 其他PARP抑制剂 ……………………………………………………98

 预测PARP抑制剂的疗效 …………………………………………100

 PARP抑制剂耐药机制的研究进展 …………………………………101

 其他潜在机遇 ………………………………………………………101

 其他DNA修复靶向治疗 ……………………………………………101

 结语 …………………………………………………………………102

第8章 卵巢癌：新靶点和未来方向…………………………………………106

 导言 …………………………………………………………………106

 免疫疗法 ……………………………………………………………106

 叶酸受体靶向治疗 …………………………………………………110

 成纤维细胞生长因子靶向性 ………………………………………111

 PI3K/AKT/mTOR信号 ………………………………………………………………112

 RAS / RAF / MEK / ERK通路抑制 …………………………………………………114

 p53基因 ………………………………………………………………………………114

 结语 …………………………………………………………………………………115

第9章 新化疗法：腹腔内化疗，剂量密集化疗…………………………………………120

 导言 …………………………………………………………………………………120

 腹腔内化疗 …………………………………………………………………………120

 剂量密集化疗 ………………………………………………………………………123

 结语 …………………………………………………………………………………124

第10章 少见上皮性卵巢癌的最新进展 …………………………………………………127

 导言：上皮性卵巢癌亚型 …………………………………………………………127

 低级别浆液性癌 ……………………………………………………………………128

 透明细胞癌 …………………………………………………………………………130

 子宫内膜样卵巢癌 …………………………………………………………………131

 黏液性卵巢癌 ………………………………………………………………………132

 未来的发展方向 ……………………………………………………………………134

 结语 …………………………………………………………………………………134

第2篇 子 宫 内 膜 癌

第11章 子宫内膜癌基因组学 ……………………………………………………………141

 导言 …………………………………………………………………………………141

 子宫内膜样癌的基因组学 …………………………………………………………142

 子宫浆液性癌的基因组学 …………………………………………………………151

 子宫内膜癌中基因异常的潜在临床应用 …………………………………………152

 子宫癌肉瘤/恶性混合中胚层子宫肿瘤的基因组学 ………………………………153

 子宫内膜癌的遗传倾向 ……………………………………………………………155

 结语 …………………………………………………………………………………155

第12章 子宫内膜癌前哨淋巴结定位术 …………………………………………………162

 导言 …………………………………………………………………………………162

 前哨淋巴结定位 ……………………………………………………………………162

 子宫内膜癌中的前哨淋巴结定位 …………………………………………………163

 病理超分期 …………………………………………………………………………165

 前瞻性评价 …………………………………………………………………………166

 手术策略 ……………………………………………………………………………167

 结语 …………………………………………………………………………………168

第13章 放射治疗在子宫癌中的应用 ……………………………………………………170

 导言 …………………………………………………………………………………170

 放射生物学和放射增敏剂 …………………………………………………………170

 早期子宫癌的放射治疗 ……………………………………………………………171

 局部晚期子宫癌 ……………………………………………………………………172

 辐射照射方法 ………………………………………………………………………173

 不能手术的子宫癌 …………………………………………………………………180

 结语 …………………………………………………………………………………181

第3篇 宫 颈 癌

第14章 晚期宫颈癌的新疗法 ……………………………………………………………187

 宫颈癌概述 …………………………………………………………………………187

 血管生成的故事 ……………………………………………………………………188

 免疫治疗方法 ………………………………………………………………………200

 其他有前景的治疗策略 ……………………………………………………………204

第4篇 外 阴 癌

第15章 外阴癌的新疗法 …………………………………………………………………215

 导言 …………………………………………………………………………………215

 前哨淋巴结手术 ……………………………………………………………………215

 前哨淋巴结阳性外阴癌患者的放射治疗 …………………………………………217

 靶向治疗 ……………………………………………………………………………217

 结语 …………………………………………………………………………………218

 研究方向 ……………………………………………………………………………219

第5篇 生育力与癌症

第16章 生育力与癌症：保留生育力和保留生育力的手术 ……………………………225

 手术 …………………………………………………………………………………225

 保留生育功能手术总结 ……………………………………………………………228

 放射治疗 ……………………………………………………………………………228

 化学疗法 ……………………………………………………………………………229

 生育力保存的方法和技术 …………………………………………………………229

 其他选择 ……………………………………………………………………………231

随着转化速度的加快，独立的研究越来越接临床。因此，临床医师和研究人员的工作必须涵盖新的和横向的知识领域，以便更好地指导患者治疗，更好地集中精力进行临床前研究。本书从需要创建一个全面和更新的平台开始，提供了当前妇科肿瘤转化研究的大致轮廓。以妇科肿瘤的生物学起源、基因组概况及其在治疗中的意义为重点，囊括了从卵巢癌减瘤术的作用到子宫内膜癌及外阴癌的前哨淋巴结定位的外科热点话题。此外，本书编者还对妇科癌症靶向治疗的新进展进行了全面综述，增加了妇科癌症患者生育力保护的前沿进展。我们的目标是提供一个对该科学情景的全面论述，我们也意识到还有更多的事情需要去做。