遗传性内分泌代谢疾病

一百年前激素的发现和命名，奠定了现代内分泌学。早期对内分泌疾病的诊断主要基于临床症状和体征的观察、机体稳态的监测，比如通过对基础代谢率、体温、体重、出入量等的详细记录。正如20 世纪20 年代在北京协和医院建立的代谢实验室和代谢病房，这一时期的内分泌学尚处于“生理阶段”。20 世纪60 年代，随着胰岛素放射免疫技术的建立，人类能够成功地检测体内微量胰岛素的浓度，之后，多种激素的免疫测量技术逐步得以建立和成熟，激素的测定和功能试验成为内分泌代谢疾病诊断的基础，内分泌学进入了“分析阶段”。进入21 世纪以来，特别是人类基因组计划顺利完成，发现和定位了26 000 多个功能基因，许多内分泌疾病的致病基因得以克隆和定位，分子诊断（基因诊断）也逐渐成为内分泌代谢疾病的诊疗常规，内分泌学也悄然进入了“分子阶段”或“基因阶段”。
研究发现，遗传因素在内分泌代谢疾病的发病机制中具有重要作用，常见的内分泌代谢疾病如2 型糖尿病、骨质疏松症等属于遗传和环境因素共同作用导致的疾病，具有显著的遗传易感性，疾病群体研究揭示至少有数十种基因多态性与这类疾病的易感性密切相关。另一些相对少见或罕见的内分泌代谢疾病则常常是由于染色体异常或基因异常所致。
遗传性内分泌代谢疾病的诊断首先需要详尽地收集家族史或绘制家系图。一次完整的家系收集，可能会改变原有的临床诊断路径。比如部分拟诊断2 型糖尿病的患者，因发现存在3代以上的糖尿病家族史，进而考虑为遗传性糖尿病，并最终确诊为青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）。分子检测技术的进步使疾病的遗传学诊断或遗传易感性分析越来越便捷、高效和低耗，进而得以在临床中广泛应用。怀疑染色体异常疾病的诊断传统上是基于细胞遗传学检查，包括使用核型图分析和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）的方式检测，比如对Turner 综合征和Klinefelter 综合征的诊断是基于46X 和47XXY 等特殊染色体核型。从2005 年开始，基于微阵列的染色体分析技术开始应用，部分取代细胞遗传学检测，能够更加敏感地检测到基因组拷贝数变异（copy number variation，CNV）。全基因组单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism，SNP）微阵列技术能够高效地分析SNP 和CNV，检测出大多数的单亲二倍体和一定水平的嵌合体，推动了多种内分泌代谢疾病的群体遗传学研究；1977 年Sanger 等发明了DNA 测序技术，并逐渐开发和成熟，被称为Sanger 测序或第一代测序技术，可以准确地从血细胞、绒毛组织或其他组织细胞中检测某种单基因的SNP，并用于孟德尔遗传性疾病的分子诊断。一些常染色体显性、常染色体隐性或X 染色体连锁的单基因遗传性内分泌代谢疾病，可通过Sanger 测序发现致病突变获得准确的分子诊断；然而，Sanger 测序相对效率较低，特别是无法同时完成由多种不同基因导致的同一种疾病的分子诊断，比如成骨不全症可能由多种基因所致，一次Sanger 测序难以同时检测COL1A1、COL1A12 或其他基因突变。2005 年以来，第二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的发展为突破遗传性疾病基因诊断的瓶颈提供了新的契机。相较于Sanger 测序，NGS 具有高效、快速、同时检测多种基因的高通量特征，极大提高了遗传性疾病的分子诊断效率。在NGS 的基础上结合多种基因靶向目标区域捕获测序芯片，可以更加高效、专业、有目的地对某一类遗传性内分泌代谢疾病做出准确的分子诊断；比如北京协和医院内分泌科同测序公司联合开发的覆盖700 多种目标基因的遗传性骨病测序平台、包含200 余种目标基因的先天性性腺发育遗传测序平台和覆盖近500 种目标基因的先天性身材矮小测序平台等。全外显子组测序（wholeexome sequencing，WES）是近10 年来开发和用于基因诊断的新技术，可以捕获所有外显子（蛋白编码区）和其他功能区，因其极高通量和价格逐渐降低，进而作为靶向NGS 的后备，甚至有逐渐取代靶向NGS 之趋势。全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）可以检测1% 编码区和剩余非编码区（占患者基因组的99%）的所有基因组变异，这种方法成本相对较高，目前主要用于一些大型中心的研究。
分子诊断技术的不断进步，快速推动了内分泌代谢疾病的诊疗由传统诊疗模式向精准诊疗模式的转变。许多内分泌代谢疾病的分型由传统临床分型进展为精准分子分型。比如成骨不全症的传统临床分型为5 型，而新型分子分型已经逾20 种。MODY 在1975 年报道时被归类为2 型糖尿病，目前已被归为特殊类型糖尿病，依据其基因型分为14 个亚型。疾病名称也因致病基因的确定和对发病机制的重新认识而变化，如以前惯称的维生素D 依赖性佝偻病Ⅰ型，因发现其由编码1α 羟化酶的CYP27B1 基因突变所致，已改称为假性维生素D 缺乏性佝偻病。常见内分泌代谢疾病遗传易感性的确立和药物基因组学的进展，对疾病的治疗模式也产生重要影响，千人一药的治疗模式逐渐过渡为个体化精准治疗；不仅可以对表型完全外显的患者给予有效治疗，对于携带异常基因突变、尚无临床表现的患者也可以尽早筛查，开展预防性治疗。如对多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）2 型家系成员开展RET 基因的突变筛查，对受累家系成员，即使尚无临床表现，也可采取预防性甲状腺切除术，以避免甲状腺髓样癌的发生与危害。对具有糖尿病等遗传易感性的个体，尽早开展生活方式干预，有利于预防疾病的发生。
先进的分子诊断技术使遗传性内分泌代谢疾病的精确诊断成为可能，并开启了深入研究疾病发病机制的窗口，同时可能为疾病的精准治疗带来革命性进步，如多种疾病的新型靶向治疗和基因编辑修饰治疗已指日可待。然而，我们必须承认，目前对遗传性疾病的发生机制、多种基因的功能、表观遗传的修饰作用、海量的基因非编码区的功能均知之甚少。即便是有明确家系遗传倾向的内分泌代谢疾病，许多致病基因的鉴定尚未完成；在基因分析中发现的多种基因变异的意义仍未知晓。因此，遗传性内分泌代谢疾病的诊断和治疗还存在许多挑战，我们必须避免仅仅依靠遗传分析信息、脱离临床实际、片面推测和决断的行为。日常诊疗工作必须扎根临床、不断收集详细的临床信息、发现临床线索、全面描述临床表型特征、细分临床亚型，总结疾病转归，紧密结合遗传分子分析信息，实现“bed to bench”的完整结合，才能做好遗传性内分泌代谢疾病的诊疗工作。
许多遗传性内分泌代谢疾病的诊疗过程需要多学科团队的紧密协作，包括儿科内分泌专业、成人内分泌专业、脑外科、基本外科、妇产科、营养科、骨科、影像科和遗传咨询等多学科的团结协助，才能保证患者获得及时准确的诊断与治疗。科学技术的进步促进了遗传检测和遗传咨询在遗传性内分泌代谢疾病的应用，特别是要对患者和家族成员进行相关的疾病教育和遗传咨询，做好孕前指导、产前诊断和优生优育。
2021 年是北京协和医院百年华诞，近百年来协和内分泌代谢疾病的诊疗积累了丰富的临床经验，特别是近20 年，在遗传性内分泌代谢疾病方面建立了较为完整的诊疗体系。该诊疗体系在2019 年获得华夏医学科技奖一等奖和高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）科学技术进步奖二等奖。遗传性内分泌代谢疾病的诊疗已经成为多数医院内分泌科的日常工作，然而，我国目前还缺少有关遗传性内分泌代谢疾病的专著。为了将北京协和医院内分泌科在遗传性内分泌代谢疾病的诊疗经验、国内外在此领域的进展系统介绍给广大同仁，我们组织编写了此专著。本书包括医学遗传学基础、下丘脑和垂体疾病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、性腺疾病、骨矿盐代谢异常疾病、糖脂代谢异常疾病、电解质紊乱相关疾病和其他内分泌疾病共9 篇45 章，近90 万字。内容覆盖基础到临床，每种疾病包含背景、病理生理机制、临床表现、遗传检测和遗传咨询及治疗等多个方面。我们期望本书可供医学生、临床医师、遗传咨询师学习和参考。
北京协和医院张抒扬院长作为荣誉主编对本书的编写给予了全面指导，本书同时得到了国家重点研发计划精准医学研究的罕见病临床队列研究基金的资助，在此表示衷心感谢。我们也非常荣幸地邀请到宁光院士和张学院士为本书作序，在此致以衷心感谢！北京协和医院内分泌科的多位同仁在繁重工作之余倾力撰写，人民卫生出版社的编辑为本书出版做了大量工作，在此向所有作者和编辑表示诚挚感谢！
希望《遗传性内分泌代谢疾病》的出版有助于推动我国内分泌代谢疾病的诊疗水平的提高。另外，鉴于本书的编写任务艰巨，且遗传领域的学术进展飞快，不妥之处在所难免，敬请各位同仁不吝指正，为今后本书的再版提供指导。
夏维波
2021 年9 月

本书主要侧重于遗传性内分泌代谢疾病的病因诊断和治疗，共42章，内容包括遗传学相关的基本知识及常见的遗传性内分泌代谢疾病（垂体腺瘤、尿崩症、甲状腺发育障碍、成骨不全、维生素D异常、佝偻病、高磷血症、原发性闭经、性早熟、肥胖症、多发性内分泌腺瘤病、多内分泌腺自身免疫综合征、成长障碍、家族性高脂血症等）的病因、临床表现、遗传学诊断流程和最新治疗方法；内容丰富精准，配以精选图片；有助于提高临床内分泌科医师的诊疗水平。

北京协和医院内分泌科主任；中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员；中华医学会理事；北京医学会内分泌分会副主任委员、中华医学会内分泌学分会常委; 国际骨质疏松基金会科学顾问委员会委员；亚太骨质疏松联盟理事；亚太骨病学院理事；2017年入选国家百千万人才工程,并获得“有突出贡献中青年专家”称号。

第1篇医学遗传学基础/1
第1章医学遗传学与内分泌代谢疾病/2
第1节人类基因组计划及其对内分泌代谢学的影响/2
第2节人类基因组和基因结构/2
第3节基因突变类型及其效应与内分泌代谢疾病/3
第4节表观遗传与内分泌疾病/6
第5节与遗传有关的内分泌代谢疾病/7
第2章人类基因组变异与遗传疾病/15
第1节染色体畸变与染色体病/15
第2节基因变异与孟德尔遗传病/17
第3节多基因遗传病/23
第4节体细胞遗传病/25
第3章线粒体基因与遗传疾病/29
第1节人类线粒体基因组/29
第2节线粒体遗传特点/30
第3节线粒体基因突变类型及相关疾病/32
第4节内分泌系统相关线粒体遗传疾病/34
第5节线粒体遗传疾病的分子诊断策略/34
第6节线粒体遗传疾病的治疗和干预策略新进展/34
第4章基因检测方法与遗传咨询/39
第1节基因检测方法/39
第2节遗传咨询/42
第2篇下丘脑和垂体疾病/45
第5章垂体腺瘤/46
第1节概论/46
第2节家族性孤立性垂体腺瘤/48
第3节卡尼复合征/48
第4节X连锁肢端肥大性巨人症/49
第6章尿崩症/51
第1节概论/51
第2节家族性中枢性尿崩症/52
第3节遗传性肾性尿崩症/54
第4节遗传性尿崩症的诊断及治疗/54
第7章先天性腺垂体功能减退症/57
第1节概论/57
第2节遗传病理生理机制/57
第3节检验及检查/60
第4节治疗及随访/61
第8章生长障碍相关遗传性代谢疾病/65
第1节染色体疾病/65
第2节DNA/修复机制缺陷相关的生长障碍66
第3节遗传性骨骼发育不良/67
第4节先天性GH-IGF1/轴功能减退67
第5节遗传性代谢疾病/67
第6节与生长障碍相关的单基因疾病/68
第9章身高过高相关综合征/70
第1节概论/70
第2节遗传病理生理机制/72
第3节诊断、遗传学检测及遗传咨询/73
第4节治疗/74
第3篇甲状腺疾病/77
第10章先天性甲状腺激素合成障碍/78
第1节概论/78
第2节特异性甲状腺激素合成障碍的病理生理和遗传/79
第11章先天性甲状腺发育异常/84
第1节概论/84
第2节TSH/受体基因突变（失活）84
第3节PAX8/基因突变85
第4节TTF1/HFX2-1/基因突变86
第5节TTF2（FOXE1/或FKHL15）基因突变87
第6节GLIS3/基因突变88
第7节NKX2-5/基因突变88
第8节与甲状腺发育不良引起的先天性甲状旁腺功能减退症相关的综合征/88
第9节TSHR/基因突变88
第10节治疗/89
第12章甲状腺激素不敏感综合征/91
第1节概论/91
第2节遗传病理生理机制/93
第3节遗传学诊断及遗传咨询/95
第4节治疗/96
第13章甲状腺癌/98
第1节概论/98
第2节MAPK/信号通路及PI3K信号通路
第3节不同类型甲状腺癌的分子遗传学特点/102
第4节甲状腺癌的分子靶向治疗/105
第4篇肾上腺疾病/109
第14章先天性肾上腺皮质增生症/110
第1节概论/110
第2节21-/羟化酶缺陷症111
第3节11β-/羟化酶缺陷症115
第4节17α-/羟化酶缺陷症118
第5节其他罕见类型的先天性肾上腺皮质增生症/121
第15章先天性原发性肾上腺皮质功能减退症/130
第1节概论/130
第2节先天性肾上腺发育不良/131
第3节肾上腺脑白质营养不良/133
第4节3A/综合征135
第16章肾上腺皮质肿瘤/139
第1节概论/139
第2节临床表现/139
第3节遗传病理生理机制/140
第4节诊断、遗传学检测及遗传咨询/142
第5节治疗/143
第17章糖皮质激素抵抗综合征和糖皮质激素过敏感综合征/146
第1节糖皮质激素抵抗综合征/146
第2节糖皮质激素过敏感综合征/149
第18章嗜铬细胞瘤和副神经节瘤/153
第1节临床表现、诊断和治疗/153
第2节遗传性致病基因突变/155
第3节基因突变检测方法/158
第4节遗传信息对临床决策的影响/158
第19章家族性原发性醛固酮增多症/160
第1节家族性醛固酮增多症I型/160
第2节家族性醛固酮增多症Ⅱ型/161
第3节家族性醛固酮增多症Ⅲ型/161
第4节家族性醛固酮增多症Ⅳ型/162
第5节原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常/162
第6节小结/162
第5篇性腺疾病/165
第20章原发性闭经/166
第1节正常月经的生理机制/166
第2节原发性闭经的病因及分类/167
第3节原发性闭经的诊断与鉴别诊断/172
第4节原发性闭经的治疗/175
第21章先天性促性腺激素功能低下型性腺功能减退症/179
第1节概论/179
第2节发病机制和相关基因/180
第3节基因检测和遗传咨询/185
第4节治疗/185
第22章性早熟/189
第1节青春期和月经初潮的调控因素/189
第2节性早熟的定义和分类/190
第3节性早熟的病因/191
第4节性早熟的潜在危害和治疗原则/195
第23章性发育障碍/199
第1节基本概念和性发育障碍分类/199
第2节受精与性染色体性发育障碍/201
第3节性别分化及其相关疾病/204
第4节性别决定及其相关疾病/207
第5节性发育障碍的评估和治疗/209
第6篇骨矿盐代谢异常疾病/215
第24章原发性甲状旁腺功能亢进症/216
第1节综合征性原发性甲状旁腺功能亢进症/217
第2节家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症/222
第3节遗传学诊断及遗传咨询/223
第25章先天性骨骼发育不良/226
第1节脊柱骨骺发育不良/226
第2节软骨发育不全和假性软骨发育不全/230
第3节原发性肥大性骨关节病/235
第26章佝偻病/241
第1节概论/241
第2节遗传学机制/241
第3节遗传学诊断及遗传咨询/246
第4节治疗/246
第27章成骨不全/249
第1节概论/249
第2节发病机制/249
第3节临床表现/254
第4节诊断/256
第5节治疗/257
第28章甲状旁腺功能减退症及假性甲状旁腺功能减退症/261
第1节甲状旁腺功能减退症概论/261
第2节含有甲状旁腺功能减退症的遗传综合征/270
第3节孤立性遗传性甲状旁腺功能减退症/273
第4节假性甲状旁腺功能减退症/274
第29章骨硬化性疾病/282
第1节骨吸收障碍引起的骨硬化性疾病/282
第2节骨形成过度引起的骨硬化性疾病/286
第3节骨转换增高引起的骨硬化性疾病/291
第30章高磷血症/295
第1节概论/295
第2节遗传病理生理机制/297
第3节遗传学诊断及遗传咨询/299
第4节治疗/300
第7篇糖脂代谢异常疾病/303
第31章1/型糖尿病304
第1节概论/304
第2节病因和遗传病理生理机制/304
第3节临床诊断及遗传易感性预测/307
第4节遗传学技术在1/型糖尿病治疗中的应用308
第32章2/型糖尿病311
第1节概论/311
第2节遗传学机制/312
第3节治疗与遗传学/319
第33章肥胖症/323
第1节概论/323
第2节临床表现/323
第3节遗传生理学机制/326
第4节诊断基因检测及遗传咨询/328
第5节治疗/329
第34章严重胰岛素抵抗和//或脂肪萎缩综合征332
第1节概论/332
第2节遗传病理生理机制/334
第3节诊断、遗传学检测及遗传咨询/337
第4节治疗/338
第35章单基因糖尿病/340
第1节概论/340
第2节遗传病理生理机制/345
第3节诊断、遗传学检测及遗传咨询/346
第4节治疗/348
第36章儿童低血糖症/350
第1节新生儿及婴幼儿低血糖的定义及干预界值/350
第2节儿童及婴幼儿低血糖的病因分类/350
第3节先天性代谢异常/351
第4节儿童低血糖的鉴别诊断/362
第37章线粒体糖尿病/365
第1节概论/365
第2节遗传学机制/367
第3节遗传学诊断及遗传咨询/368
第4节治疗/370
第38章高尿酸血症和低尿酸血症/372
第1节尿酸盐的代谢/372
第2节与高尿酸血症和低尿酸血症相关的基因突变/373
第3节莱施-奈恩综合征/374
第4节遗传性代谢性低尿酸血症/377
第39章家族性高脂血症/低脂血症/380
第1节概论/380
第2节导致甘油三酯水平升高的遗传性疾病/382
第3节导致LDL-C水平升高的遗传性疾病/384
第4节导致LDL-C水平降低的遗传性疾病/386
第5节导致极端HDL-C水平的遗传性疾病/387
第8篇电解质紊乱相关疾病/391
第40章低钾血症/392
第1节Bartter综合征和Gitelman综合征
第2节肾小管酸中毒/394
第3节家族性低血钾性周期性麻痹/396
第4节Liddle综合征/397
第5节表观盐皮质激素过多综合征/399
第41章低钠血症/401
第1节定义、临床表现和危害/401
第2节发病机制/401
第3节与盐皮质激素相关的引起低钠血症的临床综合征/402
第4节与稀释性低钠血症相关的临床综合征/404
第5节其他引起低钠血症的临床综合征/405
第42章低镁血症/408
第1节概论/408
第2节遗传病理生理机制/410
第3节治疗/413
第9篇其他内分泌疾病/417
第43章胃肠胰神经内分泌肿瘤/418
第1节神经内分泌肿瘤概论/418
第2节家族性胃肠胰神经内分泌肿瘤/420
第3节胃肠胰神经内分泌肿瘤分子生物学进展/421
第4节小结/423
第44章多发性内分泌腺瘤病/426
第1节概论/426
第2节多发性内分泌腺瘤病1型/426
第3节多发性内分泌腺瘤病2型/431
第4节多发性内分泌腺瘤病4型/435
第45章自身免疫性多内分泌腺综合征/438
第1节概论/438
第2节遗传学机制/440
第3节诊断、遗传学检测及遗传咨询/441
第4节治疗/443