中药配方颗粒标准汤剂与质量标准研究（第二册）

我国自改革开放以来，医学发展得十分迅速。在基础研究方面，我国学者们已经做得十分好。但在临床研究方面，我国跟国外先进国家比较尚有相当大的距离。在我跟国内的临床医师交流时，发现国内大城市的大型医学中心的临床医疗水平是相当高的，并且国内临床医学有病例多、医师经验好的优势，但为什么临床研究水平却走不上去？这是一直困扰我的问题。后来国内有不少大型医学中心邀请我去带领他们的团队开展和进行临床研究，我才发现该核心问题的真正原因。
有一个非常奇怪的现象，在临床诊治患者时，青年医师是跟随一些资深医师接受培训的，在完成整个培训过程后，才能独立行医。同样，在进行基础研究时，是在一位有经验的导师指导下，一步一步学习研究理念、方法并执行。
但在临床研究方面，往往是在没有临床老师指导下就进行。这一情况不仅经常出现于国内的临床研究中，也常常发生于国外先进国家的大型医学中心。但在国内外都普遍缺乏临床研究的培训制度下，为什么国外先进国家大型医学中心中的青年医师们在他们医学发展阶段中就能开展好临床研究，他们是从哪些方面学懂这些知识和方法呢？要明白该问题的答案，首先一定要知道，现在国际上通用的临床研究的方法，是经过西方发达国家超过两个世纪的发展慢慢建立起来的。他们先是通过摸索、挑选、淘汰，在这漫长岁月中形成了一套规范和理念，并得到广泛的认同，然后一代一代传承下去。在国外先进国家的大型医学中心中进行临床研究已经是非常普遍的现象，青年医师大多在刚进入临床专业培训时就已接触和参与临床研究，并使之成为临床工作的一部分。
而在我国，如何能把临床研究在研究型医院推广？这一问题在当前已受到广泛关注。但我觉得比临床研究的普遍化更为重要的工作是，如何能把临床研究理念和实践与国际接轨。接轨的最重要目的是，在国际临床医学中要有中国人的声音，要有我国的影响力。我国人口约占全世界人口五分之一，为什么我们有这么高的临床水平和医疗经验，却不能跟国外的医护人员分享？因此，我国医师应多在国际会议上发言，在国际高影响因子的期刊发表文章，多成为在国际上有影响力的医学机构的领导人物。如何提升我国在临床研究中的影响力，我提出有以下几个要做的步骤：
1. 领导阶层要明白临床研究的重要性，多投入资源鼓励临床研究。医学研究可分为三种：基础研究、转化医学研究和临床研究。如何把这三种不同种类的研究结合在一起？我用的比喻是基础研究和临床研究等同我们的两条用来走路的腿，而转化医学研究是我们的盆腔，它把我们的两条腿连在一起。现在国内的情况是，基础研究的一条腿比临床研究的一条腿好，所以走起来是一瘸一拐的，走得不快，走得不远。一定要把临床研究这条腿弄好，才能在国际上走到领先地位。
2. 每个研究型医院都要重视医学研究，不单是基础研究，还要顾及转化医学研究和临床研究。
3. 多开展教授指导的临床研究学习班或工作坊，推广临床研究，以点带面，扩大到全国。
4. 多出版有关临床研究教材。这本书的构思和出版，主要基于我国有关临床研究的教材非常缺乏，基本是完全空白的现状。本书的设计是透过作者们的国际临床研究视野，结合中国特色经验书写而成。这本书的作者，都是不同学科富有临床研究经验的医师们，根据他们在我国不同的大型临床医疗中心开展临床研究工作时，发表大量国际高影响因子的期刊文章所积累的经验与心得而成。这本书中的章节内容和排序设计，都是经过多方思考和精密设计才最后决定下来的。整本书的设计概念是从怎样找出一个研究亮点开始，一步一步走下去，包括：
1. 选择研究课题（第一章内容）。
2. 选择一种合适的临床研究方法来进行课题研究（第二章内容）。从1 到2 都是纸上谈兵。
3. 开展临床研究的前期工作（第三章内容）。
4. 临床研究开展后的执行和监管（第四章内容）。
5. 临床研究常用统计学方法（第五章内容）。从3 到5 是介绍如何实践、执行临床研究。
6. 临床研究论文的撰写（第六章内容），包括如何书写，常犯错误总结，作者名单编写，如何选择投稿杂志，如何处理杂志提出的要求并予修改论文。
7. 作为读者如何有重点地阅读文章和发现医学研究中常见不适当行为。
这本书的受众是所有临床学科有志于进行临床研究的医师们，包括对这方面有一定经验的医师。我是以一位国际医学杂志主编的角度来看临床研究这个问题，并在此书中加以阐述。对临床研究经验不多的医师们，可以从这书本中学习到多位具有国际视野，同时带有中国特色的专家们从事临床研究的经验。对中青年临床医师们来说，这是一本非常有实用价值的临床研究启蒙工具书。
刘允怡
2020 年夏

本书是由中国科学院刘允怡院士与中国工程院陈灏珠院士共同整理、编写的。主要内容包括进行临床医学研究的理念、开展临床研究前重要的准备工作、临床研究的种类和如何执行、临床研究常用的统计学方法、临床研究的监察和数据管理制度以及临床研究论文的撰写，并结合实际错误案例对常见的临床研究类型判断或选择错误、临床研究中常见统计学问题进行深入分析。内容科学、实用，有助于解决临床医生在临床研究中遇到的各种问题，指导临床研究的规范开展。

中国科学院院士，国际著名的肝胆胰外科学家。先后获选苏格兰爱丁堡皇家外科学院院士、英国皇家外科学院院士、苏格兰格拉斯高皇家外科学院院士、澳大利亚皇家外科学院院士、美国外科学院院士、国际血管学院院士、马来西亚医学专科学院院士、香港医学专科学院院士、香港外科学院院士。担任国际肝胆胰协会主席，2009—2011年亚太区肝胆胰协会会长，16种国际医学期刊的编委。

第一章进行临床研究的理念
第一节临床研究的基本概念和重要意义（刘允怡）/2
一、引言/2
二、什么是医学研究？/2
三、科学与伪科学/2
四、医学研究的种类和每一种类的重要性/3
五、总结/9
第二节临床研究的发展简史（陈灏珠）/9
第三节如何建立一所成功的研究型医院（刘允怡）/11
一、引言/11
二、国内三甲医院的基本要求/11
三、建立一所优秀研究型医院/12
四、总结/16
第四节医学研究人员领导者应扮演的角色（刘允怡）/16
第五节临床研究中如何选好题—思路决定出路，创新引领未来（周伟平）/19
一、课题应体现创新性/19
二、选题要有敢于挑战权威结论的勇气/19
三、选题要紧跟国际前沿，紧密结合本领域新热点/20
四、选题要勤于思考，善于举一反三/20
五、加强多学科联合研究，取长补短，实现共赢/21
六、选择系统的研究课题，避免短期行为/21
七、充分发挥中青年医生在选题过程中的作用/22
八、选题过程中需得到国内外知名专家的指导/22
第六节“种水稻”“种果树”和“育果林”式临床研究
—不同的理念，不同的结果（刘允怡）/22
一、引言/22
二、“种水稻”式的临床研究/23
三、“种果树”式的临床研究/24
四、“育果林”式的临床研究/24
五、“种果树”式的临床研究举例/24
六、总结/27
第二章临床研究的种类和执行
第一节临床研究的概念和主要类型（刘允怡林伟棋）/30
一、引言/30
二、开展临床研究前的调查、调查目的和决定/30
三、从决定进行临床研究到制订研究方案/30
四、怎样才是一个好的临床研究方案？/31
五、培养开展高品质临床研究的精神/31
六、我国临床研究与国际比较有没有优势/32
七、进行临床研究有什么好处/32
八、临床研究种类/32
九、总结/32
第二节观察性临床研究（刘允怡林伟棋）/33
一、引言/33
二、观察性临床研究的种类/33
三、如何改善前瞻性队列研究？/34
四、在进行队列研究时要特别注意的几点/35
五、病例报告/36
六、总结/36
第三节比较性临床研究（刘允怡林伟棋）/36
一、引言/36
二、非随机比较性临床研究的不同组成部分/36
三、总结/42
第四节实验性研究（刘允怡林伟棋）/42
一、引言/42
二、有关“随机研究”的两个不同名词/43
三、随机对照研究的优、缺点/44
四、什么临床问题不可用随机对照研究来解决/44
五、随机对照研究的设计/45
六、总结/49
第五节分析性研究（刘允怡林伟棋）/49
一、引言/49
二、分析性研究的种类/50
三、从系统性综述到荟萃分析/51
四、系统性综述的再发展/51
五、总结/52
第六节新药物、新手术和新医疗测试研究（刘允怡林伟棋）/52
一、引言/52
二、新药物的研发/52
三、首创外科手术或新设计治疗仪器使用研究/53
四、一个新的医疗测试/53
五、非劣效性试验/54
六、总结/55
第七节列线图的设计方法及其意义（李俊）/55
一、基本原理/55
二、构建流程/57
三、局限性/63
四、学习资料推荐/64
第八节荟萃分析（刘允怡林伟棋）/66
一、引言/66
二、荟萃分析的进行/67
三、进行荟萃分析的目的/67
四、荟萃分析的优、缺点/67
五、荟萃分析的主要步骤/68
六、不同种类的荟萃分析/72
七、荟萃分析用于不同类型的临床研究/72
八、总结/74
第九节多中心研究（刘允怡林伟棋）/74
一、引言/74
二、临床多中心研究的分类/75
三、进行多中心研究可以带来什么好处/75
四、多中心研究的缺点和限制/76
五、开展多中心研究的准备工作/76
六、总结/79
第十节临床研究中的因果关系推断（金雪娟陈灏珠）/79
一、偏倚/80
二、混杂/82
三、效应修饰/85
四、因果推断/85
五、小结/86
第十一节数字学科和数字医学研究（刘允怡林伟棋）/86
一、引言/86
二、数字卫生医疗和数字临床医学/86
三、数字医学的发展/86
四、推动医学数字化发展的主要元素/87
五、结语/92
第十二节真实世界研究（刘慧程昊悦李宏
一、基本概念/93
二、真实世界研究的特点/93
三、真实世界研究实施中需注意的问题/94
四、基于真实世界数据的统计分析/95
五、局限性/97
六、解决策略/97
七、案例分析/98
第十三节真实世界研究的执行（刘允怡林伟棋）/100
一、引言/100
二、名词定义/100
三、目前真实世界研究文章发表情况/101
四、真实世界证据可以应用的范围/102
五、真实世界研究和实用性临床试验/104
六、如何进行实用性临床研究？/105
七、实用性临床研究的优点和限制/106
八、真实世界研究在世界各地和我国的进展/107
九、总结/107
第十四节常见的临床研究类型选择错误案例分析
（杨田梁磊李超刘允怡）
一、引言/108
二、案例一/108
三、案例二/109
四、案例三/111
五、案例四/112
六、案例五/115
第三章开展临床研究前的几项重要准备工作
第一节明确进行临床研究的道德规范（王一帆刘允怡）/122
一、临床研究的概念/122
二、临床研究的特殊性/122
三、临床研究道德规范的意义/122
四、临床研究中存在的道德问题/122
五、临床研究中常见的学术道德规范错误/123
六、医学研究的人道主义规范性文件/123
七、临床研究道德的基本原则/124
八、临床研究的伦理审查/125
第二节进行相关文献检索的策略和具体实施（杨田/126
一、PubMed基本概况/126
二、PubMed检索途径/128
三、PubMed基本检索/130
四、PubMed高级检索/132
五、PubMed主题词检索/134
六、PubMed相关链接/136
七、MyNCBI个性服务/137
八、PubMed检索技巧/138
第三节如何制订一份周全的病例报告表（程树群王康）/140
一、病例报告表的封面设计/140
二、病例报告表填写说明的要点/140
三、临床试验流程图/141
四、受试者知情同意书/141
五、受试者首次就诊/142
六、不良反应或不良事件/143
七、受试者随访记录/144
八、干预措施的疗效评价/144
九、试验方案规定外的治疗记录/144
十、记录提前终止试验及脱落失访的受试者/145
十一、临床试验完成情况总结/145
十二、病例报告表的审核/145
第四节如何撰写一份科学合理的临床研究设计书（沈锋）/158
一、项目名称/158
二、研究人员/159
三、研究概述/159
四、研究背景/159
五、研究目的/159
六、总体研究方案/160
七、研究类型/160
八、目标人群/160
九、分组计划/161
十、研究对象/161
十一、知情同意/161
十二、终点指标/162
十三、样本量计算/162
十四、随机化和隐藏/162
十五、盲法/163
十六、干预措施及安全性考虑/163
十七、合并治疗/164
十八、安全性评价/164
十九、随访计划/164
二十、数据收集和管理计划/165
二十一、统计分析计划/165
二十二、研究周期/165
二十三、质量控制/165
二十四、伦理要求/165
二十五、研究者职责/166
二十六、参考文献/166
二十七、附件/166
第五节开展临床研究前的工作（刘允怡王康）/186
一、引言/186
二、临床研究的执行和监管/186
三、开展临床研究的前期工作/186
四、开展临床研究的前期工作是一个承先启后的关键步骤/187
五、开展启后工作：召开临床研究前会议/189
六、总结/190
第六节临床研究注册制度、意义及实施方法（冯浩刘允怡）/191
一、临床研究的注册制度与目的/191
二、主要的临床研究注册平台/192
三、中国临床试验注册中心的试验注册程序/192
四、ClinicalTrials.gov的试验注册程序/197
第四章临床研究的监查和数据管理制度
第一节中央数据库的建立（沈锋）/208
一、数据库概述/208
二、数据库系统的功能/208
三、临床数据特点/210
四、传统临床数据库的建立过程/210
五、电子数据采集系统/211
六、临床EDC系统的建立及使用流程/213
七、小结/217
第二节临床研究的监查制度（蔡秀军）/217
一、监查员/217
二、监查计划/218
三、监查方法/220
第三节临床研究的数据管理制度（蔡秀军）/222
一、制订数据管理计划/223
二、设计病例报告表/223
三、数据库的设计/224
四、数据采集/226
五、数据录入、核查、清理与质疑/226
六、数据监查/227
七、盲态审核、数据锁定及保存/228
八、数据安全及个人隐私保护/228
九、数据质量标准/228
第四节原始及随访数据采集处理中应注意的问题（周伟平黄罡）/229
第五章临床研究常用统计学方法
第一节临床研究的样本量考虑（周俊陈灏珠）/234
一、第一类错误和第二类错误/234
二、把握度/234
三、样本量估计需考虑的主要问题/235
四、样本量估计举例/236
五、样本量的调整/237
六、与统计学家合作进行样本量估计/238
第二节临床研究数据的描述方法（刘慧姜是朱益民
一、数据类型/238
二、数据分布/239
三、计量资料的统计描述/241
四、计数资料的统计描述/242
第三节临床研究显著性检验的方法（刘慧姜是朱益民
一、显著性检验/244
二、正态分布定量资料的比较/246
三、非正态分布定量资料的比较/249
四、定性资料分布的比较/254
第四节回归模型在临床研究中的应用
（刘慧潘宇朱益民刘允怡）
一、双变量相关/257
二、简单线性回归/260
三、多因素线性回归/261
四、logistic回归应用/262
第五节生存分析的统计方法（刘慧潘宇朱益民
一、生存分析常用概念和可视化软件操作/265
二、Cox比例风险回归/270
第六节诊断试验和预测模型的评估（刘慧程昊悦朱益民
一、诊断试验/272
二、预测模型的评估/278
第七节倾向性评分的实现、优势、问题及简述逆概率加权
（李俊刘允怡）/281
一、背景/281
二、基本原理/282
三、估计方法和应用方法/282
四、研究步骤和注意事项/284
五、优点和局限性/287
六、简述逆概率加权/288
第八节如何利用SPSS进行临床研究统计分析（刘慧万喆
一、创建数据集/289
二、数据描述/290
三、正态分布的连续性变量比较/298
四、非正态分布的连续性变量比较/302
五、卡方检验/310
六、相关分析/315
七、回归分析/319
第九节误差、偏倚及其控制方法（徐俊杰朱益民刘允怡）
一、误差/332
二、偏倚/333
三、选择偏倚/334
四、信息偏倚/336
五、混杂偏倚/337
第十节临床研究中常见统计学问题的案例分析
（刘慧徐俊杰王一帆朱益民
一、案例一/341
二、案例二/342
三、案例三/344
四、案例四/346
五、案例五/347
六、案例六/349
七、案例七/350
八、案例八/352
第六章关于临床研究论文的撰写
第一节如何书写一篇规范的临床研究报告（刘允怡）/358
一、引言/358
二、什么时间应发表文章/358
三、原始文献可在医学杂志发表的类型/359
四、如何有系统地书写出一篇有水平的临床研究？/359
第二节临床研究英文论文书写的障碍和常犯错误（刘允怡）/365
一、引言/365
二、我国医师投稿到国际英文杂志的障碍/366
三、书写英文医学文章常犯错误/369
四、总结/371
第三节临床研究中文论文的撰写规范和注意要点（汪挺）/371
一、引言/371
二、论文主体的撰写规范和注意要点/372
三、论文其他部分的撰写格式和相关要求/381
四、临床研究论文如何获得期刊编辑的青睐/383
五、总结/389
第四节作者名单与排序应注意的问题（刘允怡）/389
一、引言/389
二、国际上对医学文章作者提出的标准和要求/390
三、不符合ICMJE标准的作者名词/391
四、作者名单的排序/391
五、总结/393
第五节如何选择向哪一家杂志投稿（刘允怡）/394
一、引言/394
二、医学杂志的考虑因素/394
三、选择投稿医学杂志的主要个人因素/396
四、选择投稿医学杂志的次要个人因素/396
五、总结/397
第六节杂志主编退稿或要求修改时如何处理（刘允怡）/397
一、引言/397
二、投稿/397
三、稿件进入正式评审阶段/398
四、快速出版/400
五、文章评审的发展历史/401
六、收到医学杂志对文章决定的通知后，作者如何应对？/401
七、要求修改后的文章经修改后再次投稿/403
八、总结/403
第七节作为读者如何关键性阅读文章（刘允怡）/403
一、引言/403
二、为什么要阅读医学文章/404
三、如何检索适当的文献阅读？/404
四、什么是关键性阅读文章？/404
五、关键性阅读文章的不同方法/405
六、总结/407
第八节医学研究的罪行、欺骗与不适当行为（刘允怡）/408
一、引言/408
二、为什么科研人员会使用不当行为进行科研/408
三、不适当科研行为带来的坏处/408
四、临床研究不适当行为是否普遍/408
五、科研不当行为的定义/409
六、科研不适当行为应再细分轻重/409
七、科研不适当行为应如何分界？/410
八、科研不适当行为的刘氏分类/410
九、如何防止科研罪行和严重科研不适当行为发生/412
十、总结/413
第九节关键性批评文章案例分析（刘允怡程张军冯浩）
一、引言/413
二、案例一/413
三、案例二/415
四、案例三/417
五、案例四/420
六、案例五/423
七、案例六/424
附录/428
附录1医学文章写作指引、网址和适用的文章/428
附录2初次投稿到杂志coverletter示范
附录3修改文章再投稿到杂志coverletter示范
附录4医学写作中常用的前缀/434
附录5拉丁和希腊文字的单双数/436
附录6医学写作中常用的简写/437
索引/438
后记（一）/439
后记（二）/440
致/谢/444

随着社会的发展和医学科学事业的进步，各种新理念、新技术、新设备不断涌现，人类的健康需求亦日益增强。制订合理规范的诊断治疗策略、各项共识和指南的意见建议，成为一项摆在卫生决策机构和各类医学专业学术组织机构面前的重要任务，这就需要以科学的临床研究结果为证据依据。刘允怡院士、陈灏珠院士共同牵头主编了本书，内容科学、实用，有助于解决临床医生在临床研究中遇到的各种问题，指导临床研究的规范开展。