【假一罚四】药理学杨柯, 林雅主编

第一篇总论

　第一节药理学的性质与任务

 一、药理学的基本概念

 药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及其作用规律和原理的一门学科。一方面研究药物对机体的作用及机制，称为药物效应动力学（pharmacodynamics），简称药效学，包括药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及药物效应随剂量（或血药浓度）的变化规律；另一方面研究药物在机体影响下发生的变化及其规律，称为药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程及体内药物浓度随时间动态变化的规律。

 药物（drug or medicine）是指可改变或查明机体的生理功能、生化过程和病理状态，用于疾病的治疗、预防和诊断的物质。古代药物主要来源于天然物质，包括植物、动物、矿物及微生物等，现代药物除中成药外，多为天然物质中提取纯化的有效成分，人工合成的化学物质，以及采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其他生物新技术研制而成的生物技术药物。药物与毒物之间无严格界限，只有在选择正确、剂量应用得当、疗程设定合理的治疗方案下，药物才能发挥满意的临床治疗效果，任何药物用量过大或疗程过长都有可能产生毒性反应，毒理学也属于药理学研究范畴之一。

 二、药理学的学科性质

 药理学是一门与医学、药学相关的综合性学科，也是基础医学和临床医学、医学和药学的桥梁性学科。药理学是一门专业基础课，以基础医学中的生理学、生物化学、病理学、病理生理学、微生物学、免疫学、遗传学等知识为基础，与药物化学、植物化学、生药学、药物分析学、药剂学等组成药学学科，阐明药物的作用、作用机制及不良反应等，为新药研发、临床防治疾病、安全合理用药提供理论和技术支持。

 三、药理学的学科任务

 随着现代科学技术的进步和发展，每年都会有新药进入临床研究阶段并*终上市，但也有一些临床药物因不良反应等原因而撤回或限制使用。因此，只有掌握和运用科学思维方法，将药理学知识融会贯通，举一反三，才能将药物更安全合理地应用于临床，为疾病的治疗、预防和诊断提供保障。

 药理学涉及药学和医学等相关内容，其发展与科学技术的进步密切相关，尤其是分子生物学技术包括单克隆技术、基因重组技术、基因敲除技术等的发展。现代药理学迅速发展，分支学科众多，主要包括神经精神药理学、心血管药理学、肿瘤药理学、中药药理学、数学药理学、抗炎免疫药理学、生化分子药理学、药物代谢药理学、药检药理学、抗衰老与神经退行性疾病药理学、生殖药理学等。药理学的学科任务：**，明确药物的效应动力学和代谢动力学，为临床安全、合理使用提供依据；第二，研发新药，或发现药物新的临床适应证，为治疗、预防、诊断疾病提供更多药物手段；第三，为其他生命科学研究提供依据和研究方法；第四，借鉴药理学的研究方法开展中医药现代化研究。

 第二节药理学的研究方法

 药理学以科学实验为手段，在严格控制实验条件的基础上，从整体、离体（包括器官、组织、细胞等）和分子水平，研究药物与机体的相互作用规律及作用机制。它既是理论科学，又是实践科学。药理实验方法的建立和发展，对现代药理学理论体系的建立至关重要，而任何其他学科的研究方法都可应用于药理学的研究中，并不断完善和发展，且为其他学科所用。

 药理学研究的常用方法有整体和离体机能检测法、行为学实验方法、组织形态学方法、生物检定方法、电生理方法、生物化学和分子生物学方法、免疫学方法、遗传学方法、生物信息学方法、化学分析方法等。根据研究对象不同，药理学研究方法可分为基础药理学方法和临床药理学方法。

 一、基础药理学方法

 基础药理学方法以实验动物（包括微生物）为研究对象，研究药物与动物（包括微生物）的相互作用及机制，主要包括以下两方面的方法。

 1.实验药理学方法是以健康动物（包括清醒和麻醉状态动物）和正常器官、组织、细胞、细胞器、分子为对象的药理学研究。

 2.实验治疗学方法是以病理模型的动物、器官、组织、细胞、细胞器和分子为对象的药理学研究。

 二、临床药理学方法

 以人体（包括健康和患病人体）为研究对象，研究药物与人体的相互作用及机制，对药物的疗效和安全性进行评价，达到开发新药、推动药物治疗学发展、确保安全合理用药的目的。临床药理学研究方法可分为整体和离体实验，整体实验通常是在动物实验取得完整资料后进行；离体实验可通过采集血液、尿液、组织、器官或细胞等进行。

 第三节药理学在新药研发中的作用

 新药（new drug）是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。许多国家为管理新药，都对其含义和范围作出了明确的法律规定。我国《药品管理法》和《药品注册管理办法》规定：新药是指未曾在中国境内外上市销售的药品。对已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证，不属于新药，但药品注册须按照新药申请程序申报。

 新药研发是一个非常严格、复杂的多学科参与的长期过程，各药不尽相同，但一般均需要经过新活性成分的发现和筛选、临床前研究和临床研究3个阶段，药理学研究贯穿整个新药研发的始终，为寻找和发现新药提供线索，也为新药临床前研究和临床研究的安全性与有效性提供证据，是必不可少的关键步骤。

 新药研发须遵循安全性、有效性、质量可控性的原则，其上市必须经过临床前评价和临床评价。临床前评价主要包括药物化学和药理学相关内容，前者包括药物制备工艺路线、理化性质、质量控制标准等，为新药的质量可控性提供依据；后者包括以符合《实验动物管理条例》的实验动物为研究对象的药效学、药动学和毒理学研究，为新药的安全性、有效性提供初步评价依据。临床前研究是新药从实验研究过渡到临床应用必不可少的阶段，但由于人与动物对药物的反应性及代谢过程等方面存在明显的种属差异，具有肯定药理效应的药物不一定都是临床有效的药物，且由于检测手段的局限性，药物的不良反应难以甚至无法在动物实验中准确观察，因此，*终仍必须依靠以人体为研究对象的临床药理研究，才能对药物的安全性和有效性作出准确的判断。

 新药临床评价一般分为四期临床试验（clinical trial）。Ⅰ期临床试验是在20～30例健康成年志愿者身上进行的药理学和人体安全性试验，是新药人体试验的起始阶段，目的在于观察健康成年人体对新药的耐受程度，并通过药动学研究，为Ⅱ期临床试验制订给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是在不少于100例病例中进行的随机双盲对照临床试验，目的在于初步评价新药对目标适应证患者的安全性和有效性，为Ⅲ期临床试验研究设计和临床给药剂量的确定提供依据；Ⅲ期临床试验是在不少于300例病例中进行的新药批准上市前、试生产期间、扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的安全性和有效性进行社会性考察，为新药注册申请提供充分依据，新药通过Ⅲ期临床试验后，方能被批准生产、上市；Ⅳ期临床试验也称为上市后药物监测或售后调研，是新药上市后在社会人群大范围内继续进行的药物安全性和有效性评价，其目的在于考察广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通人群或特殊人群中使用的利益和风险关系，对*终确定新药的临床价值有重要意义。

 我国《药品注册管理办法》在药品监管理念方面创新，引入药品全生命周期管理理念，系统进行设计，从药品研制上市、上市后管理到药品注册证书注销等各环节全过程、全链条地加强监管制度，由此可见，药理学在新药研发过程中占有重要地位。

 1.结合自身专业特点浅谈你对药理学学科的认识。

 2.浅谈药理学在新药研发中的地位和作用。

 附药物与药理学的发展

 从远古时代起，人类从生产、生活的经验中认识到某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，在与疾病作斗争中积累了丰富的医药实践经验。药物的历史可追溯到五六千年以前，是人类从尝试各种食物时发生毒性反应后寻找解毒物开始的，如饮酒止痛、大黄导泻和柳皮退热等，这是药物发展的最初阶段。当有文字后，这些经验便被记录下来，形成文明古国如中国、古埃及、古巴比伦、古印度等*早的药物学著作。我国东汉末年的《神农本草经》共收载药物365种，*创三品分类法，是我国现存*早的药学专著；唐代的《新修本草》（又称《唐本草》），收载药物844种（一说850种），图文并茂，是我国历史上**部官修本草、**部药典，世界上*早的国家药典；明代医药学家李时珍历时27载完成的《本草纲目》，收载药物1892种，方剂11000余*，该书集我国16世纪以前本草学成就之大成，先后被翻译成拉丁、日、朝、法、英、德、俄七种文字，丰富了世界科学宝库，被国外学者誉为“中国的百科全书”。

 现代药理学起源于19世纪初。随着化学和生理学研究的发展，欧洲医药学研究进入一个崭新的阶段，发生了本质性的变革。*先是化学的发展把药物从复杂的粗制剂发展成为化学纯品，解决了药理学研究中的精确定量、重复给药的问题，如1803年从鸦片中提取得到吗啡，1823年从金鸡纳树皮中分离得到奎宁，1833年从颠茄及洋金花中提取得到阿托品等；其次生理学理论和方法的建立为药理学的发展奠定了科学基础，进而发展出生物鉴定法，使药效学研究具备了定量的概念和方法，如被誉为“实验医学之父”的法国生理学家克劳德 伯纳德（Claude Bernard）于1856年证实箭毒的作用部位在神经肌肉接头处，这是关于药物作用机制的*早研究；而爱沙尼亚多尔帕特（Dorpat）大学药理学教授鲁道夫 布赫海姆（Rudolf Buchheim）于1847年写出**本药理学教科书，使药理学正式成为一门*立学科，并提出药物作用是细胞和药物相互作用的结果，成为“受体”理论的前驱。

 20世纪30～50年代是新药发展的黄金时代，磺胺类药物和抗生素的发现是药理学发展史上里程碑式的事件，从而创立了化学疗法的新概念，目前临床上常用的甾体激素、非甾体抗炎药及维生素类中的许多药物均是在这一时期研制开发的；沃森（Waston）和克里克（Crick）于1953年发现DNA双螺旋结构，使人们对物质结构及核酸、蛋白质、酶等大分子化合物的结构与功能有了深入了解，推动了药理学的发展；而努马（Numa）应用分子克隆技术*先成功克隆了乙酰胆碱受体亚单位，阐明了亚单位的氨基酸序列，推动了整个受体蛋白分子结构研究的发展。

 20世纪80年代以来，随着单克隆抗体、基因克隆、通道电流测定、磁共振、X线衍射、扫描隧道显微镜、计算机辅助蛋白质结构和功能预测等技术的发展，实验医学有了重大突破，各种与药物相互作用的受体分子、离子通道、药物结合蛋白及药物作用的靶酶被克隆出来，药理学研究从原来的系统、器官水平深入到细胞、亚细胞及分子水平，加速了新药研究与开发的进程。

 20世纪90年代初启动的人类基因组计划（human genome project）为研究基因变异与药物个体效应之间的相互关系提供了科学依据。后基因组（post genome）研究则为阐明基因与疾病的关系及基因治疗（gene therapy）奠定了基础，由此形成一门新的药理学分支学科，即基因组药理学（genomic pharmacology），推动了基因工程药物的发展。目前国际上已取得的生物技术研究成果有60%以上集中在医药工业，已上市的产品有重组链激酶、人胰岛素、人生长素、干扰素类及白介素类等。

 几十年来，应用现代科学方法研究中药药理已取得长足进展，特别是新中国成立70多年来，党和政府高度重视中医药工作，中医药改革发展取得显著成绩，为增进人民健康作出了重要贡献，也对世界医学文明产生了积极影响，如对青蒿素的研究开创了治疗耐药疟疾的新途径，是中药现代化的历史丰碑，中国科学家屠呦呦也因在青蒿素研制工作中的杰出成就，获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。

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本教材是科学出版社“十四五”普通高等教育本科规划教材之一。共有四十五章，前四章为绪论、药物效应动力学、药物代谢动力学、影响药物效应的因素，第五至四十五章分别介绍作用于各个系统的药物。全书不仅涵盖了药理学的基本知识点和作用于各系统的常用药物的药理学知识点，也设有数字化资源(PPT、思维导图)及课程思政拓展内容，包括药物与药理学的发展、受体学说的发展、中药药代动力学研究等，帮助学生了解更多内容。