固体制剂连续制造系统：从设计到实施

连续制造在过程及相关行业中确实不是一种新的制造模式。近一个世纪以来，化学工程一直牢牢地植根于连续-稳态过程，而综合连续过程甚至可以追溯到更早，如Solvay过程。此外，连续制造模式是否可以或应该应用于制药生产，也曾被猜测和讨论了相当长一段时间——大约始于30年前。事实上，许多以前和现在的行业思想领袖可能是最先注意到制药行业可以从批量制造向连续制造模式的转变中受益匪浅的人之一（有些人也确实断言过）。然而，这种转变面临许多实际中和认知上的障碍，包括对现有批量设备的大量资本投入，不情愿接受制造创新的风险，以及认为存在大量的监管障碍需要克服的看法。虽然只有一部分公司在内部启动了探索性项目，但学术界基于较低的研发投入风险已开始对连续制药生产的技术挑战进行了更深入的研究，并在此过程中提高了该技术的应用知名度。幸运的是，有一些制药公司愿意共同赞助这些开创性的活动。此外，大约20年前，监管方面曾发出让人倍感鼓舞的信号——鼓励制造创新。 
本书作者，Fernando Muzzio教授，曾以美国国家科学基金会结构化有机颗粒系统工程研究中心（C-SOPS）的形式组织了一种开创性的合作伙伴关系，C-SOPS在其巅峰时期吸引了大约40个支持的行业成员。我与普渡大学（Purdue University）的几位同事以及波多黎各大学（University of Puerto Rico）和新泽西理工学院（New Jersey Institute of Technology）的部分教师也加入了这项活动。当C-SOPS专注于固体口服制剂产品时，麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）-诺华旗下的一项并行项目已开始探索原料药和制剂的连续制造。从那时起，在美国国内外出现了其他类似这样的联盟/中心活动，在行业和政府（包括FDA）不断资助下，连续过程研究无疑得到了蓬勃发展。此外，连续制造的采用者已经不再只是早期使用的几家主要制药公司，而且有望大幅增长。因此，我们有必要总结迄今为止所学到的知识，汇编有关如何设计和实现连续片剂制造系统的知识，希望有助于加速整个制药行业连续制造的发展。相较于原料药和生物制品，片剂的连续制造取得了长足的进步，因此以片剂生产为重点也是合适的。值得称赞的是，Muzzio教授和他组织的编著者（主要来自罗格斯大学的C-SOPS团队）承担了实际汇编这些知识的重大挑战。 
为了符合“如何设计和实施固体制剂连续制造系统”这一雄心勃勃的目标，有必要涵盖下列广泛的主题： 
·工艺过程中的材料及其性质； 
·主要单元操作，包括其特性描述和建模; 
·过程分析技术（PAT），用于监控单元操作的性能及其所生产材料的关键质量属性； 
·用于组装和解决由合适的单个单元操作模型组成的综合工艺流程模型的方法和软件，以及对流程模型进行优化以支持过程开发决策的方法和软件； 
·操作过程中维持产品质量所需的过程控制系统的设计和调整； 
·连续操作的具体监管问题。 
本书的作者共同在不同深度和程度上成功地阐述了这一系列的主题。本书还描述了固体口服制剂连续工艺的成功工业开发案例研究，即Janssen团队和Vertex团队在Prezista和Orkambi产品上的开创性工作。这些案例研究，特别是Janssen团队的，提供了非常详尽的阐述，对于向读者传达“如何做”是非常有价值的。 
连续制造片剂生产线的设计本质上是一项集成的产品和过程设计活动。原料药的特性和药品的预期性能决定了配方、生产路线和操作条件。因此，本书用一章内容（第2章）来描述制药物料的特性及其测量，并编译成数据库，以推动物料的选择及制造路线和产品性能的决策。物理特性数据库和估算方法有助于预测工艺模型及在其过程和产品设计中的使用，这点已在气体和液体的生产制造中得到了充分证明。要使固体颗粒领域达到这一水平，还有许多工作要做。该章为物料数据库与性能预测模型未来的工作以及下一阶段产品配方与相关过程的预测设计奠定了基础。 
本书第3～9章涵盖了用于配置生产固体口服制剂产品的3种主要途径的单元操作组合，即直压、干法制粒和湿法制粒的连续制造线。这些章节在范围和内容上相互间必然有很大的不同，因为这些单元操作在行业中先前的使用程度大相径庭。例如，专门引入失重式进料器和混合机，以实现连续操作——可靠、准确的给料和混合是确保产品含量均匀和操作可控所必需的。因此，专门讨论它们的章节需要更深入的研究。此外，这些单元操作在连续制造中与其在批处理模式中的功能有很大的不同。这些章节的作者很好地将性能与物料特性、设备设计特征（如螺杆设计和叶片配置）联系起来，并概述了表征这些设备特性的方法。当然，这两章也提供了“如何做”内容。 
相比之下，其他一些单元操作虽然在批量制造中被广泛使用，但它们本质上是连续的（如辊压机和集成的粉碎机、双螺杆制粒机和压片机）。因此，这些章节对现有模型的基本处理特性和详细说明的描述较少，其重点转移到与连续制造线有关的新内容。在这些章节中，作者们努力在已知要素和新要素之间取得平衡。因此，辊压机章节简要地对压实模型进行了回顾，更详细地讨论了集成粉碎的群体模型开发，回顾了颗粒的特性描述。湿法制粒章节的重点是停留时间分布（RTD），其对跟踪连续操作中的物料流至关重要，并且该章在确定RTD方面提供了有用的案例研究。单元操作章节涵盖了高剪切湿法制粒、流化床干燥和包衣，它们也用于片剂批量制造，因此更为人所知，但它们在连续制造中具有独特的特性，需要详细阐述。本书对这些独特特性大体都做了很好的描述，并更注重强调“如何做”。 
传感器对于确定任何过程（批量或连续）操作是否处于控制状态都至关重要，但在连续情况下更为重要，因为固体口服制剂产品生产中使用的操作停留时间相对较短，动态速率较快。那句名言——不能监测，便无从控制——确实捕捉到了制药连续制造的现实。本书涵盖了这个关键的主题，不仅描述了使用中的测量技术，还概述了传感器放置以及样本量与采样频率、传感器放置、校准、验证和维护之间的权衡等实际问题。为了与“如何做”主题保持一致，本书提供了几个非常翔实的案例研究，包括对溶出度监测软传感器的讨论。第10章是本书较有价值的章节之一。 
考虑到在各个单元操作章节中已经讨论了单元操作模型，第11章关于过程建模的主要内容是解释和说明，对于过程研究，可以很好地使用从机械模型到数据驱动模型的一系列模型类型以及这两种类型的混合模型。出于过程开发的目的，关键是确保模型捕获了基本关系，然后使用参数拟合来尽量减少模型失配问题。该章确实讨论了如何将这些模型集成到一个完整的过程流程表中，并给出了使用这些集成模型来研究多单元动力学的例子。在此阐述的基础上，第13章讨论了这些模型在使用完善的优化方法执行过程优化研究中的运用。该章的主要贡献在于回顾了各种类型的数据驱动模型，总结了通过有效的实验设计为此类模型生成数据的过程，概述了参数估算/模型训练的方法，并强调了验证结果模型的重要性。知道有不同类型的模型可以使用当然是件好事；然而，构建具有足够保真度的稳健工艺模型以进行有意义的优化研究并不是一项容易迁移的技能。此外，成功执行过程优化研究同样需要对所使用的算法、可能导致收敛失败的原因和减缓策略（如缩放）有全面的了解。寄期望于作者们用几章的篇幅就巩固和传达这一知识体系实属奢望——这些章节只能且只是打开一扇门。 
第12章论述了连续过程操作中一个至关重要的组成部分，即过程分布式控制系统的设计和验证。在该章中，回顾了基本的控制体系结构，描述了选择输入/输出变量配对的方法，总结了控制器调试/参数化的策略。这些内容已在过程控制圈中被普遍实践。作者们正确地强调了在真实场景实现之前使用模型库策略进行控制系统设计和闭环性能评估。他们还非常有效地整合了他们在罗格斯大学片剂试验工厂实施控制系统中的经验，将其变成一个有用的案例研究。该案例研究包括必要的信息流、数据管理和DCS系统集成的简明描述。该章很好地捕捉到了控制系统设计和实现中需要解决的问题，因此可以很好地作为任何新的过程应用程序所需工作的预演。 
第14章总结了与连续制造工厂相关的监管问题，并对连续情况下出现的差异进行了有效监测。该章从监管的角度阐明了基本概念的含义，如批处理、控制状态和稳态，描述了从监管角度出发的连续操作的重要特征，如停留时间分布和实时放行检测的作用。作者们强调了在连续操作中出现的一些非常重要的新选项，例如一批次中进行部分剔除的能力。可以肯定的是，这些主题中很多内容都在ICH连续制造指南草案中有所讨论，该指南在撰写本书时尚未正式发布，但已于2021年7月获得批准，将很快获得全面批准。尽管如此，该章总体上确实提供了一个非常简洁和有用的监管考虑的总结，当进行一个连续制造项目时，应该考虑到这些内容。 
在过去几年中，有一些涵盖制药连续制造通用主题的书籍出版。大多数这些著作都没有声称已经以任何系统的方式覆盖了该领域——覆盖的广度和深度由各个章节的编写者决定。很明显，本书有所不同，因为本书旨在阐明“如何做”并且对于系统地说明制造系统设计和操作的所有相关组件有清晰的编写逻辑。虽然它不是一本教科书，但凭借上述编写逻辑，对于想学习“如何做”知识的学生和专业人士而言，本书仍然可作为非常有用的指南。我希望本书能被认为是制药领域发展中的一个重要里程碑。 

G.V. Reklaitis 
West Lafayette, IN 
2021年10月27日

连续制造是制药行业发展的新方向和趋势，它将大大缩短和降低药物开发、生产的所要花费的时间和成本，显著改善药品的质量，提升制造过程的可靠性。《固体制剂连续制造系统：从设计到实施 》旨在阐明如何设计和实施固体制剂的连续制造系统，以此目标，全书17章在清晰的编写逻辑下，系统、全面地阐述了连续制造系统设计和操作的相关组件，内容涉及理论、实践和成功案例， 深入浅出，具有较强实用性与指导性。《固体制剂连续制造系统：从设计到实施 》适用于制药行业从业技术人员及相关管理人员。