白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞治疗:理论、方法与病例分析

白血病(俗称“血癌”)是1~14岁儿童最常见的癌症和主要病死原因，而中国成人淋巴瘤的发病率和病死率也双双进入癌症前十。近几十年来，随着人们对癌症的认识逐步深入，诊断与治疗癌症的技术及方法显著进步，尤其是造血干细胞移植术(俗称“骨髓移植”)的产生、不断优化和推广，使很多被视为“不治之症”的白血病和淋巴瘤患者重获新生，白血病和淋巴瘤也成为有可能治愈的疾患。尽管如此，仍然有部分白血病和淋巴瘤患者很难逃脱复发或耐药的厄运，甚至在接受造血干细胞移植术之后再次复发，最终陷入无法控制的状态，预后极差。作为血液科医生，每当面对这些患者痛苦、绝望的表情和企盼、祈求的目光时，我都感到千般痛心和万般无奈，总是一遍又一遍地扪心自问：我还能为他们做什么?还有什么办法能帮助他们脱离“绝境”、重获生机?
2011年，当我看到国际血液病顶级杂志Blood上报道的第一篇关于CAR-T细胞治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病的临床研究结果时，我立即意识到这种新技术和新药可能会给这些患者带来“重生”的希望。自此，我一直密切追踪这方面的最新动向及进展。随后3年，又有多篇令人鼓舞的此类研究报告相继发表，CAR-T细胞治疗血液肿瘤的疗效逐渐受到全球的关注和肯定。但由于当时在国内尚无法获得该药，我只能对此保持密切关注。直到2015年，我们团队才终于有机会与国内具有制作CAR-T细胞的仪器设备和技术力量的机构建立实质性合作，开始试验性地采用CD19 CAR-T细胞来治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病和淋巴瘤。
弹指一挥间，8年过去了。回忆当初我们使用CAR-T细胞时，曾有惴惴不安和期盼，曾有过患者起死回生时的无比欣慰和振奋，也曾有过失败时的无比悲伤、沮丧和困惑。历经8个寒暑，越过万水千山，尝尽辛酸苦辣，我们已经用CAR-T细胞治疗了100多例白血病和淋巴瘤患者。
纵观全球，截至2023年6月，已有8款CAR-T细胞新药通过临床试验性治疗研究被正式批准为商品化用药，其中有3款CAR-T细胞分别于2021年6月、9月和2023年6月在中国上市。而最早一批接受我们CAR-T细胞治疗的患者，有的在获得完全缓解后，已持续无复发生存近7年之久。这确凿无疑地证实了CAR-T细胞治疗具有良好的疗效和应用前景。不可否认的是，由于种种原因，如制药技术仍有制约、成本高昂及严重的不良反应等，目前仅有少数患者能切实受益于CAR-T细胞治疗，但它也无疑为身患绝症而穷尽了现有治疗手段的患者带来了一线生机。如今，科学家和医药工作者正在积极研发各种新型的CAR-T细胞，期望未来为越来越多的癌症患者造福，并使其成为治疗癌症的主要方法之一。
正因如此，我感受到了时代赋予的使命感：我们应该对非常有意义、有代表性的CAR-T细胞治疗病例进行仔细分析和总结，把其中的成功经验、可能的失败原因及教训呈现给各位同行，期望能够对刚刚开始接触或者有志于CAR-T细胞治疗或研究的同道有所帮助或启发。但愿本书能为他们提供一点帮助，给予一点启示，增加一点自信，这便是我们撰写本书的愿望和初衷。
翟志敏

嵌合抗原受体T细胞简称CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell），是一种将普通T细胞经基因工程技术改造之后表达靶向受体的特殊细胞，具有特异性识别和“捕杀”肿瘤细胞的特点，被称为“细胞活药”。
本书编者均是直接参与临床研究并负责患者全程管理的一线医生，也是国内最早开展CAR-T细胞治疗白血病和淋巴瘤的团队之一。本书共分为三部分：第一部分系统地介绍了CAR-T细胞治疗技术的基础理论、临床操作程序与方法，以及存在的问题和挑战；第二、三部分主要从编者所在医疗中心采用CAR-T细胞治疗过的100多例复发/难治性白血病和淋巴瘤病例中，梳理、筛选出20个具有独特意义的病例进行分析和讨论。书中重点介绍了所选病例的诊疗过程，并结合国内外报道的临床研究结果或最新进展，从不同角度深度剖析了每个病例的特殊性、成功经验或可能的失败原因及有望解决的方案等。 
本书内容前沿，案例真实，可为对使用CAR-T细胞治疗感到困惑、担忧，或对此感兴趣的临床医生和研究者提供借鉴和参考。

翟志敏：安徽医科大学内科学教授，主任医师，博士研究生导师，安徽医科大学学术委员会副主任委员、血液病学系主任委员、第二附属医院血液科主任，兼任中国医师协会血液科医师分会常委、中国免疫学会理事、美国血液学学会会员等。曾主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目8项，获安徽省科技进步二等奖和三等奖7项，发明专利2项。荣获安徽省学术技术带头人、“江淮名医”等称号。

第一部分
概述—001—
第一章·CAR-T细胞治疗的基础理论002
第二章·CAR-T细胞治疗的临床基本操作程序及方法007
第三章·CAR-T细胞治疗存在的问题与挑战020
第二部分CAR-T细胞治疗白血病的病例分析—027—
病例1·CD19 CAR-T细胞治疗1例难治性B-ALL获长期持续缓解028
病例2·CD19 CAR-T细胞治疗1例老年复发B-ALL获长期持续缓解034
病例3·CD19 CAR-T细胞治疗1例多次复发Ph阳性B-ALL获长期生存040
病例4·CD19 CAR-T细胞治疗1例移植后复发且CD19/CD3双抗治疗效果不佳的患儿获长期缓解049
病例5·CAR-T细胞联合免疫调节剂治疗1例脐带血干细胞移植后伴中枢复发的B-ALL获长期生存055
病例6·CD19 CAR-T细胞治疗1例孤立性中枢复发的B-ALL 065
病例7·1例CD19 CAR-T细胞治疗复发B-ALL患者脑脊液中CAR-T细胞的动态分析070
病例8·4次CAR-T细胞联合2次异基因移植治疗1例复发难治性B-ALL 076
病例9·CAR-T细胞联合TKI治疗1例多次复发Ph阳性B-ALL获长期生存083
病例10·CAR-T细胞治疗1例单倍体移植后复发Ph样B-ALL患儿090
病例11·CAR-T细胞联合TKI治疗1例Ph阳性伴髓系表达B-ALL获长期缓解后CD19阴性复发098
病例12·3次CAR-T细胞治疗1例脐带血干细胞移植后复发B-ALL患儿106
病例13·CD19 CAR-T细胞治疗1例复发B-ALL继发严重神经系统不良反应112
病例14·CD19 CAR-T细胞治疗1例儿童复发难治性B-ALL无反应及其机制探索120
病例15·CD19 CAR-T细胞治疗1例复发B-ALL缓解后再复发原因探索128
病例16·BCMA CAR-T细胞治疗1例成人复发难治性浆细胞白血病135
第三部分CAR-T细胞治疗淋巴瘤的病例分析143-
病例1·CD19 CAR-T细胞治疗1例多次复发大B细胞淋巴瘤144
病例2·CD19 CAR-T细胞联合免疫调节治疗1例难治性大B细胞淋巴瘤151
病例3·CD19 CAR-T细胞治疗1例难治性大B细胞淋巴瘤病灶出现显著假性进展157
病例4·经两种CD19 CAR-T细胞给药途径治疗1例复发难治性大B细胞淋巴瘤166
常用术语缩略词英汉对照表172附记与致谢179

嵌合抗原受体T细胞简称CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell），是一种将普通T细胞经基因工程技术改造之后表达靶向受体的特殊细胞，具有特异性识别和“捕杀”肿瘤细胞的特点，被称为“细胞活药”。
本书编者均是直接参与临床研究并负责患者全程管理的一线医生，也是国内最早开展CAR-T细胞治疗白血病和淋巴瘤的团队之一。本书共分为三部分：第一部分系统地介绍了CAR-T细胞治疗技术的基础理论、临床操作程序与方法，以及存在的问题和挑战；第二、三部分主要从编者所在医疗中心采用CAR-T细胞治疗过的100多例复发/难治性白血病和淋巴瘤病例中，梳理、筛选出20个具有独特意义的病例进行分析和讨论。书中重点介绍了所选病例的诊疗过程，并结合国内外报道的临床研究结果或最新进展，从不同角度深度剖析了每个病例的特殊性、成功经验或可能的失败原因及有望解决的方案等。 
本书内容前沿，案例真实，可为对使用CAR-T细胞治疗感到困惑、担忧，或对此感兴趣的临床医生和研究者提供借鉴和参考。

翟志敏：安徽医科大学内科学教授，主任医师，博士研究生导师，安徽医科大学学术委员会副主任委员、血液病学系主任委员、第二附属医院血液科主任，兼任中国医师协会血液科医师分会常委、中国免疫学会理事、美国血液学学会会员等。曾主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目8项，获安徽省科技进步二等奖和三等奖7项，发明专利2项。荣获安徽省学术技术带头人、“江淮名医”等称号。