林奇综合征

序 改革开放四十多年来，随着社会经济的发展、人们生活水平的提高，我国居民肿瘤谱发生了重要变化，结直肠癌发病率已超越多种肿瘤位居前列。国家癌症中心*新数据显示，结直肠癌发病率和死亡率分别位居肿瘤谱第二位和第四位，且呈逐年上升趋势，严重危害人民生命健康。林奇综合征是*常见的遗传性结直肠癌，占所有结直肠癌的3%，其发病机制不清，牵涉基因突变位点复杂；临床上具有发病年龄小、疾病进展快、合并肿瘤多、家族风险高等特点。我国人口基数大，地区间医疗资源不均衡，医务人员认知水平参差不齐，导致误诊漏诊现象时有发生，亟须改善林奇综合征诊疗中的诸多问题。目前我国关于林奇综合征的基础和临床研究不足，国内相关专著较少。本书主译王征教授是一位优秀的医学科学家，多年来在遗传性结直肠癌研究领域取得了不错成绩，率先在中南地区开设遗传性结直肠癌专病门诊。为帮助国内同道更好地了解林奇综合征相关基础理论及临床研究进展，特翻译Lynch Syndrome：Molecular Mechanism and Current Clinical Practice一书。本书系统全面地介绍了对林奇综合征分子机制的前沿研究和进展，以及目前国际诊疗现状，具有较高的学术价值和临床参考价值。 本书的翻译出版将为进一步推动国内林奇综合征分子机制和临床研究做出贡献，促进林奇综合征基础理论及规范化诊疗理念的普及，提升林奇综合征的临床综合诊治管理水平。希望今后能有更多优秀著作出版，以飨读者。 未来，随着对林奇综合征等相关疾病研究的深入，我相信在广大同道的共同努力下，国内包括林奇综合征在内的遗传性结直肠癌基础研究和临床诊疗水平一定能取得更大进步，推动我国结直肠外科事业再创佳绩！ 张忠涛 首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心主任 国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任 中华医学会外科学分会副主任委员、结直肠外科学组组长

本书由来自日本结直肠癌学会的Naohiro Tomita教授主编，是一部介绍林奇综合征分子机制和当前临床实践的专著。全书共13章，全面系统地介绍了林奇综合征的分子机制、临床特征、肿瘤病理、免疫组织化学、基因分析、相关妇科恶性肿瘤、相关泌尿系统恶性肿瘤、患者筛查、结肠镜监测、外科治疗、免疫治疗、化学预防和国际合作。本书适合从事遗传性结直肠癌研究、诊疗工作的肿瘤学、临床检验诊断学、生殖医学等相关专业的医生、医技人员及研究人员参考阅读。

主 编 简 介Naohiro Tomita（富田尚裕）：日本兵库医科大学消化外科名誉教授日本大阪丰中市医院癌症治疗中心特聘顾问主 译 简 介王征：华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师，华中科技大学外科学博士、美国杜克大学基因组学和遗传学博士，美国杜克大学博士后，斯坦福大学助理研究员，湖北省“楚天学者”特聘教授、湖北省“百人计划”专家。现任中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员、中国研究型医院学会微创外科学专委会青委会副主任委员、湖北省医学会结直肠肛门外科分会副主任委员、湖北省医学会理事、湖北省医师协会理事、湖北省医学生物免疫学会常务理事、湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组组长等。王征教授一直从事胃肠疾病的外科诊治工作，擅长结直肠癌微创诊治，率先在中南地区开展遗传性结直肠癌规范化诊疗研究，开设了华中地区首家遗传性肠癌及家族性息肉专病门诊。牵头多项全国多中心临床研究，受邀参编《Chinese guideline for the application of rectal cancer staging recognition systems based on artificial intelligence platforms (2021 edition) 》《新型冠状病毒肺炎疫情期间结直肠癌外科诊治策略中国专家共识》等多部临床权威共识。近年围绕胃肠肿瘤的防治研究，共发表SCI论文110余篇（含封面论文20篇），其中IF>15的论文31篇。申请国家/国际发明专利39项，授权20项。相关成果已在全国10余家大型综合性医院推广应用。主编/参编人民卫生出版社教材及国外权威专著6部。先后获湖北省科学技术进步奖一等奖（第一完成人）、中华医学科技奖青年科技奖（第一完成人）、中国抗癌协会科技奖二等奖（第一完成人）、药明康德生命化学研究奖学者奖、湖北省杰出青年基金、美国斯坦福大学院长奖、湖北省医学青年拔尖人才等。

1林奇综合征分子机制                1
2林奇综合征临床特征               27
3林奇综合征相关肿瘤病理            43
4错配修复蛋白免疫组织化学          51
5林奇综合征基因分析               65
6林奇综合征相关妇科恶性肿瘤        84
7林奇综合征相关泌尿系统恶性肿瘤     93
8林奇综合征筛查                  99
9林奇综合征患者结肠镜监测         109
10林奇综合征患者结直肠癌手术方式   121
11林奇综合征患者免疫治疗          134
12林奇综合征相关恶性肿瘤化学预防   141
13林奇综合征国际合作             152

本书由来自日本结直肠癌学会的Naohiro Tomita教授主编，是一部介绍林奇综合征分子机制和当前临床实践的专著。全书共13章，全面系统地介绍了林奇综合征的分子机制、临床特征、肿瘤病理、免疫组织化学、基因分析、相关妇科恶性肿瘤、相关泌尿系统恶性肿瘤、患者筛查、结肠镜监测、外科治疗、免疫治疗、化学预防和国际合作。本书适合从事遗传性结直肠癌研究、诊疗工作的肿瘤学、临床检验诊断学、生殖医学等相关专业的医生、医技人员及研究人员参考阅读。

主 编 简 介Naohiro Tomita（富田尚裕）：日本兵库医科大学消化外科名誉教授日本大阪丰中市医院癌症治疗中心特聘顾问主 译 简 介王征：华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科主任医师、教授、博士生导师，华中科技大学外科学博士、美国杜克大学基因组学和遗传学博士，美国杜克大学博士后，斯坦福大学助理研究员，湖北省“楚天学者”特聘教授、湖北省“百人计划”专家。现任中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员、中国研究型医院学会微创外科学专委会青委会副主任委员、湖北省医学会结直肠肛门外科分会副主任委员、湖北省医学会理事、湖北省医师协会理事、湖北省医学生物免疫学会常务理事、湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组组长等。王征教授一直从事胃肠疾病的外科诊治工作，擅长结直肠癌微创诊治，率先在中南地区开展遗传性结直肠癌规范化诊疗研究，开设了华中地区首家遗传性肠癌及家族性息肉专病门诊。牵头多项全国多中心临床研究，受邀参编《Chinese guideline for the application of rectal cancer staging recognition systems based on artificial intelligence platforms (2021 edition) 》《新型冠状病毒肺炎疫情期间结直肠癌外科诊治策略中国专家共识》等多部临床权威共识。近年围绕胃肠肿瘤的防治研究，共发表SCI论文110余篇（含封面论文20篇），其中IF>15的论文31篇。申请国家/国际发明专利39项，授权20项。相关成果已在全国10余家大型综合性医院推广应用。主编/参编人民卫生出版社教材及国外权威专著6部。先后获湖北省科学技术进步奖一等奖（第一完成人）、中华医学科技奖青年科技奖（第一完成人）、中国抗癌协会科技奖二等奖（第一完成人）、药明康德生命化学研究奖学者奖、湖北省杰出青年基金、美国斯坦福大学院长奖、湖北省医学青年拔尖人才等。

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是一种常见的遗传性肿瘤综合征，以早发癌症，多发结直肠癌，以及结肠外多个器官（如子宫内膜、胃、小肠、尿道、胆道及卵巢等）癌症为临床特征。
林奇综合征的研究历史可以追溯到1913年密歇根大学的病理学家 Aldred S. Warthin 教授发表的一篇文章，这篇文章中报道了三个具有常染色体显性遗传倾向的多发癌症家系。1966年，Henry T.Lynch教授进一步研究了这种综合征，此后癌症家族综合征的概念逐渐被全世界接受。
很多研究者开始探究这种综合征的分子机制，并于20世纪90年代，逐步认识到DNA复制过程相关的错配修复（MMR）系统可能与这类疾病的病因有关。
错配修复基因——MSH2、MLH1、MSH6和PMS2（主要通过在DNA复制过程中修正错配的碱基来保证基因组的稳定），以及相关基因EPCAM，被认为与林奇综合征的病因密切相关。
随着人们研究的逐渐深入，这种综合征的命名也发生了变化。这种综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)。 然而，该命名并不恰当，因为这种综合征的肿瘤发生于多个器官，而不局限于结直肠。其后这种由MMR系统的胚系缺陷导致的具有常染色体显性遗传特点的遗传性肿瘤综合征被命名为“林奇综合征”，并被广泛使用。
该疾病目前采用的临床诊断标准为阿姆斯特丹标准Ⅰ及其后的阿姆斯特丹标准Ⅱ。然而，这些诊断标准存在相当大的局限性。据统计，采用阿姆斯特丹标准对结直肠癌患者进行筛查可能会漏诊一半的林奇综合征患者。因此，包括贝塞斯达指南在内的早前提出的这些标准，并不是诊断标准，而仅仅是林奇综合征的筛查工具。目前，不依赖于这些基于历史记录的标准的全面筛查，已经从各个方面体现了其临床价值。
迄今为止，世界范围内已经发布了针对这种遗传性疾病的几项指南。在日本，遗传性结直肠癌指南在2012年首次出版，并在2016年进行了修订，该修订版的英文版也随即出版。目前该指南正在进一步完善，日本指南修订版计划于2020年7月发布。它的英文版也在随后出版。
众所周知，我们目前正处于“基因组医学”时代。特别是在肿瘤领域，“肿瘤基因组医学”逐渐成为肿瘤诊断领域及肿瘤治疗领域的焦点。二代测序技术中的癌症基因组合检测为我们提供了寻找直接针对癌细胞中与躯体疾病相关的分子进行治疗的药物的机会。然而，在检查过程中，一些胚系突变可能作为所谓的次要发现被意外地检测到。重要的是，这些发现表明患有生殖系遗传疾病的个体可能同时患有遗传性肿瘤综合征。
在日本以及其他一些国家，很少有林奇综合征患者或MMR基因突变的患者得到准确诊断并且按照肿瘤高风险个体标准接受随访及监测。而以癌症基因组合检测为代表的全面基因组筛查预期可以将更多的病例筛检出来。
因此，未来对这种综合征的了解将越来越重要。
在《林奇综合征：分子机制及目前热点》的特别版本即将上线之际，我希望明确地呈现对林奇综合征这一重要问题的最新理解，因此，这本书选择了13个章节并邀请了相关领域的日本专家进行编写。这些专家中有胃肠外科医生、基础研究者、胃肠病学家、胃肠内镜医生、妇科医生、泌尿科医生、病理学家、癌症遗传学家和流行病学家。而参编者涵盖各个领域这一事实恰恰反映了遗传性肿瘤综合征（尤其是林奇综合征）的性质。
本书内容涵盖了目前最前沿的对这种疾病分子机制的研究，以及目前关于这种疾病诊断和治疗的诸多热点问题。
我希望本书中对林奇综合征的前沿评论将为读者提供某一方面的最新信息。
最后，我希望增加一条额外的重要信息。
大家知道，Henry T. Lynch 教授于2019年6月2日逝世，享年91岁。他不仅是一位出色的癌症遗传学先驱，还是一位敬业的临床医生，是我们所有人的好老师。Lynch教授多次访问日本，在日本的遗传性肿瘤领域产生了重大影响，做出了巨大贡献。
我想把这本书献给已故的Henry T. Lynch教授。

Naohiro Tomita