心肌重塑基础与临床

第一章心肌重塑概述

 心肌重塑（myocardial remodeling）是指在神经体液因子的作用下，心肌细胞及细胞外基质出现分子生物学和基因改变，导致心脏结构改变和功能障碍一系列变化的过程。心肌重塑包括细胞（心肌细胞和非心肌细胞）和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的改变。心肌细胞的改变主要是细胞肥大和死亡，非心肌细胞的改变包括成纤维细胞转化为肌成纤维细胞、免疫细胞的活化及释放细胞因子等。心肌重塑涉及多条细胞信号通路，一条信号通路可引起心肌重塑的多种病理改变，一种病理改变也可有多条信号通路参与。心肌重塑机制复杂，神经内分泌系统激活、氧化应激及炎症因子等均参与心肌重塑过程。心肌重塑最终导致心力衰竭、心律失常等临床表现，预后不良。因此，早期对心肌重塑进行干预有重要价值。

 一、心肌重塑的概念

 心肌重塑是心脏在一些生理或病理因素的作用下，心肌细胞和ECM在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现明显变化的过程，心脏的大小、形状和功能也随之出现相应改变。心肌重塑是心力衰竭发生发展的基本机制。1982年，Judith在心肌梗死模型中使用“重塑”一词，以描述代替梗死区域的瘢痕组织特征。1990年，“重塑”主要用于描述急性心肌梗死后心脏形态学改变，尤其是左心室增大。随着研究的不断深入，“重塑”不只在心肌梗死中使用，也被用来描述不同临床状态下和病理生理过程中的心肌改变。2000年，心肌重塑的定义被正式提出，是指心脏损伤后出现的一组分子改变，临床上表现为心脏的大小、形状和功能的变化。此后，心肌重塑研究成为热点，改善心肌重塑成为治疗心力衰竭的根本。

 二、心肌重塑的危险因素及疾病

 心肌重塑的危险因素与心血管系统疾病的危险因素相似，一切能导致心肌结构或功能改变的因素均能引起心肌重塑。心血管危险因素通过引起相关疾病导致心肌损害，临床上高血压、急性心肌梗死、瓣膜疾病、心律失常等可引起心肌重塑，导致心力衰竭。例如，高血压导致左心室肥厚，急性心肌梗死导致左心室扩张，心动过速性心肌病引起左心室扩大等。此外，实验证实，心肌重塑还与性别、年龄、药物、大气污染等有关。

 三、心肌重塑相关细胞改变

 （一）心肌细胞

 心肌重塑过程中，心肌细胞变化可表现为细胞死亡、肥大等。在心脏损伤、压力负荷过重、容量负荷过重等病理性刺激下，神经内分泌系统激活、炎症因子激活，心肌细胞发生坏死、凋亡、自噬等引起心肌细胞死亡，从而导致心肌细胞丧失；另外，氧化应激、能量代谢障碍等可导致心肌细胞肥大。心肌细胞肥大表现为细胞直径、表面积及体积增大。

 （二）非心肌细胞

 非心肌细胞如成纤维细胞和免疫细胞（包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和肥大细胞）参与调节心肌重塑过程。成纤维细胞在心肌重塑过程中起重要作用，其受到刺激后会分化成肌成纤维细胞，后者可产生大量的ECM蛋白，参与ECM重塑。免疫细胞是心肌炎症反应的分子调节器，主要通过巨噬细胞和淋巴细胞之间广泛的细胞因子相互作用实现。内皮细胞除直接分化为肌成纤维细胞外，还可以通过激活促炎性分泌表型在促炎环境中发挥作用。淋巴细胞和肥大细胞的几个亚群也对局部炎症和成纤维细胞的激活发挥作用。

 四、参与心肌重塑的信号通路

 心肌重塑表现为心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞死亡过程，这个过程机制复杂，涉及多条细胞信号通路。

 （一）心肌细胞肥大

 心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大而无细胞分裂，从细胞水平上分为细胞外信号的刺激、细胞内信号转导和核内基因转录三个环节，最终导致心肌细胞肥大表型变化。其信号通路主要涉及机械刺激信号转导、儿茶酚胺信号转导、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang-Ⅱ）信号转导、生长因子信号转导及钙离子信号转导等。心肌肥大分子机制与基质相互作用分子-1（stromal interaction molecule1，STIM-1）、细胞因子、Akt激酶、G蛋白偶联受体等密切相关。①STIM-1：作为肥大代偿反应的分子启动子之一，是一种内质网/肌质网钙离子传感器，可介导钙池调控钙离子，调节心肌细胞生长，促进心肌细胞肥大。②细胞因子：TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子可直接诱导心肌细胞肥大，与肥大的严重程度有关。③Akt激酶：又称为蛋白激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于多条信号通路的重要交叉点，在真核生物的调控网络中普遍存在。磷脂酰肌醇-3-羟基激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（PI3K/Akt/GSK-3β）信号通路在心肌肥大过程中起重要作用，机械应力激活机械敏感离子通道，抑制PI3K/Akt信号通路可减轻心肌细胞肥大。GSK-3β是心肌细胞肥大的负调控因子，其激活后可磷酸化真核翻译起始因子、抑制T细胞因子等促心肌细胞肥大因子的活化，从而减轻心肌细胞肥大。④G蛋白偶联受体：G蛋白是细胞内信号转导途径中起重要作用的GTP结合蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成。G蛋白偶联受体与心肌细胞肥大有密切关系，G蛋白偶联受体激酶2促进心肌细胞肥大。

 （二）心肌纤维化

 心肌纤维化本质是ECM的合成和降解失衡，涉及各类型胶原比例失调、胶原纤维过度沉积、排列发生紊乱。心肌成纤维细胞激活是指成纤维细胞转化为含肌动蛋白、肌球蛋白的肌成纤维样细胞的过程，是心肌纤维化发生的中心环节，在心肌纤维化过程中发挥着关键作用。心肌纤维化机制主要涉及TGF-β/Smad信号通路、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）α信号通路及Wnt信号通路。①TGF-β/Smad信号通路：作为重要的致心肌纤维化细胞因子，转化生长因子β（transformin growth factor-β，TGF-β）通过Smad信号级联参与了心肌成纤维细胞分化、增殖、迁移及ECM合成，从而导致心肌纤维化。②AMPKα信号通路：AMPKα是一种在人体内广泛分布的三聚体复合物，与心肌纤维化相关信号通路相互影响，共同介导了心肌纤维化复杂的病理生理过程。③Wnt信号通路：Wnt信号可以诱导心肌成纤维细胞增殖，同时诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，其在心肌纤维化过程中发挥重要作用。

 （三）心肌细胞死亡

 心肌细胞死亡方式有细胞坏死、细胞凋亡、自噬、细胞焦亡和铁死亡等。①细胞坏死：是一种不依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶——胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Casp）的细胞死亡形式，由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和混合谱系激酶结构域样蛋白的激活驱动。TNF-α受体超家族、T细胞受体、干扰素受体和Toll样受体等与其配体结合后，启动细胞坏死信号。②细胞凋亡：心肌细胞凋亡的途径主要有死亡受体途径、内质网应激途径和线粒体途径。死亡受体途径主要涉及Fas/FasL信号转导途径、TNF受体信号转导途径和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）信号转导途径。内质网应激途径涉及转录因子CHOP/GADD153的激活转录、Bcl-2基因家族的激活和钙离子信号转导等。线粒体途径涉及线粒体相关的蛋白，如促凋亡因子、细胞色素C、凋亡诱导因子、高温应激蛋白A2、核酸内切酶G等，其在细胞凋亡过程中共同发挥调控作用。③自噬：心肌细胞有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）依赖自噬通路和非mTOR依赖自噬通路。mTOR是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是氨基酸和ATP的感受器，在自噬过程中发挥关键作用。mTOR依赖自噬通路有PI3K/Akt/mTOR信号通路、AMPK信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。非mTOR依赖自噬通路有Beclin-1信号通路和Ⅰ型PI3K信号通路。④细胞焦亡：是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于炎性胱天蛋白酶（主要是Casp-1、4、5、11），并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于细胞凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。Casp-1通路通过炎症小体感知危险信号，招募并活化Casp-1，该酶切割并激活IL-18、IL-1β等炎症因子，切割GSDMD蛋白的N端序列，使其结合到膜上产生膜孔，导致细胞焦亡。⑤铁死亡：是一种依赖于铁离子的程序性细胞死亡形式，是由多种因素（如药物或基因）造成的代谢过程改变和过氧化脂质的积累，进一步使细胞膜结构受损而引起。铁死亡主要与甲羟戊酸信号、转硫信号、热激蛋白信号等通路有关。

 五、辅助检查

 心肌重塑的临床诊断是基于心脏形态变化，包括心脏腔室大小、几何结构（心壁厚度和形状）、瘢痕面积、纤维化等。最常用的检查包括超声心动图、发射型计算机断层成像（emission computed tomography，ECT）和磁共振成像。超声心动图是一种有效评估心肌重塑发生及病变程度的影像学手段，随着超声心动图新技术在临床的应用，心脏超声检查在评估心脏大小、形态及功能方面有很多优势，是判断心肌重塑的重要检查之一。心脏ECT包括正电子发射体层成像（PET）及单光子发射计算机断层成像（SPECT），利用放射性核素进行成像，在结构、代谢、神经及组织学等心肌重塑的检查中起重要作用，对心血管疾病的诊断、治疗及疗效评估有重要价值。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成像可以有效评估临床大多数心血管疾病心肌重塑过程，能精确评估心室容积、室壁厚度、组织特征及心功能。常用的评估心肌重塑的CMR成像技术有T1成像技术、晚期钆增强、分子成像及特征性追踪等。

 神经内分泌系统激活、炎症反应、心肌纤维化在心肌重塑过程中起重要作用，心肌重塑相关标志物主要涉及3个方面：①神经内分泌系统活性标志物，包括利尿钠肽、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）相关生物标志物；②炎症反应标志物，包括C反应蛋白、TNF-α、IL-1β、IL-6等；③心肌纤维化标志物，包括金属蛋白酶、胶原肽、生长刺激表达基因2蛋白、半乳糖凝集素3、生长分化因子（growth and differentiation factor，GDF）-15等。

 六、临床意义

 心肌重塑导致心脏结构和功能发生改变，引起心脏舒张和收缩功能障碍，导致心功能不全。心肌纤维化导致心肌传导、离子通道改变，并与心律失常发生有关。

 （一）心功能不全

 心功能不全是心肌重塑的主要后果，心肌重塑是心功能不全发生和发展的病理生理基础。这种相互作用始于心脏损伤后的基因改变，伴随着胚胎基因的重新表达，细胞和分子发生变化，导致心室功能逐渐丧失。心肌重塑最初无临床症状，随着病情进展，最终演变为有临床症状和体征的心力衰竭，心功能不全的发生对预后有重大影响。诊断为心功能不全的患者约50%在5年内死亡，约40%在住院后1年内死亡。值得注意的是，有部分无症状心肌重塑患者可能出现猝死，因此对无症状患者也需引起关注。

 （二）心律失常

 心肌重塑与心律失常如心房颤动、室性心动过速和心室颤动等有关，其机制涉及离子

 通道如钠通道、钙通道和钾通道的改变。另外，还涉及细胞间缝隙连接通信的改变。缝隙连接蛋白负责相邻细胞之间的接触，从而导致电耦合，在心脏中表达最显著的是缝隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）。在正常心脏中，Cx43定位于闰盘。在重塑过程中可以观察到连接蛋白标记强度增加并沿着细胞长轴重新分布，这会导致QT间期延长和心律失常。同时，心肌重塑与胶原含量增加有关。心肌细胞外胶原基质分为肌外膜、肌束膜和肌内膜。肌外膜内含血管和神经，伸入肌内将其分隔为若干肌束，本身构成包裹肌束，称为肌束膜。肌束膜进而又伸入每条肌纤维的周围，构成富含毛细血管和神经纤维的肌内膜。涉及这三种成分的胶原含量增加（纤维化）可能导致传导阻滞和折返性心律失常。因此，纤维化与心律失常

心肌重塑是指病理或生理因素作用下，心肌细胞及细胞外基质出现细胞结构、数量、功能及遗传表型等方面的改变。《心肌重塑基础与临床》详细介绍了心肌重塑的病理生理基础、细胞基础、发生机制等内容，着重介绍了心肌重塑的发生、发展过程及临床意义，同时介绍了心肌重塑的辅助检查和临床治疗方法，从而为心肌重塑基础研究提供新的思路，为心肌重塑临床治疗提供理论依据。