抗体偶联药物

图书标准信息

• 作者 [瑞士]Laurent Ducry 著；高凯 译
• 出版社 科学出版社
• 出版时间 2015-04
• 版次 1
• ISBN 9787030433688
• 定价 98.00元
• 装帧 平装
• 开本 16开
• 纸张 其他
• 页数 268页
• 字数 366千字
• 正文语种 简体中文
• 丛书 新生物学丛书

【内容简介】

　　抗体偶联药物由靶向特异抗原的单克隆抗体与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成。《抗体偶联药物》针对抗体偶联药物这一新型的癌症治疗手段，围绕包括其特定靶点和抗体选择、与小分子药物偶联方式等药物设计原理、工艺方法的开发和放大，以及药物质量控制技术部分进行系统总结性论述。《抗体偶联药物》首先综合叙述了抗体偶联药物的概况和研究进展，并针对抗体偶联药物研发中的关键技术环节，由在相应领域有多年经验的专家分章节予以论述。

【目录】

《新生物学丛书》丛书序
前言
第1章抗体偶联药物研发进展1
摘要1
1引言2
2抗体偶联药物的构成4
2.1抗体偶联药物的定义4
2.2抗体偶联药物识别的靶点/抗原5
2.3细胞毒素药物和连接子6
2.4抗体的选择7
3目前抗体偶联药物的临床研究结果8
3.1维布妥昔单抗(BrentuximabVedotin/Adcetris®)临床概况8
3.2曲妥珠-美坦新衍生物(T-DM1)临床概况9
3.3CMC-544(InotuzumabOzogamicin)临床概况11
3.4早期临床试验中的其他抗体偶联药物12
4挑战与前景15
致谢17
参考文献17
第2章抗体偶联药物靶标选择：关键因素25
摘要25
1引言25
2靶标选择的关键因素25
2.1特异性25
2.2表达水平26
2.3内化26
2.4靶标的异质性26
2.5可及性27
3在靶标选择中需考虑的相关因素27
3.1鉴别合适的病患群27
3.2靶抗原调节27
4实例分析：前列腺特异性膜抗原27
4.1特异性27
4.2表达水平28
4.3内化29
4.4异质性30
4.5可及性30
4.6鉴定合适的病患群31
4.7靶标的表达是否可调32
5结论33
参考文献33
第3章抗体偶联药物中抗体的选择：内化和细胞内定位36
摘要36
1引言36
2材料37
2.1流式细胞术检测内化所需试剂37
2.2细胞内定位检测所需试剂37
3方法38
3.1流式细胞术检测内化38
3.2细胞内定位检测39
4注意事项41
参考文献42
第4章抗体偶联药物的负载43
摘要43
1引言43
2美登素类化合物44
3澳瑞他汀类47
4卡奇霉素49
5毒伞肽51
参考文献53
第5章抗体偶联药物的连接子技术60
摘要60
1引言60
2化学不稳定的连接子61
2.1酸不稳定的连接子(腙类)61
2.2二硫化物连接子65
3酶催化裂解的连接子67
3.1肽连接子67
3.2β-葡糖苷酸连接子70
4不可裂解的连接子71
5偶联考量事项74
6结论75
参考文献76
第6章药物-接头稳定性的体内水平检测85
摘要85
1引言85
2材料87
2.1活体动物阶段87
2.2ELISA分析88
2.3TFC-MS/MS分析88
3方法89
3.1PK研究89
3.2ELISA：偶联抗体和总抗体89
3.3TFC-MS/MS游离药物的分析91
3.4PK分析91
4注意事项91
致谢94
参考文献95
第7章抗体偶联药物的药代动力学和ADME表征97
摘要97
1引言97
2ADC的药代动力学98
3ADCPK鉴定的分析物选择和关键参数98
3.1清除99
3.2分布容积100
4ADC优化与开发中PK的应用100
5ADCPK解释101
6ADCADME鉴定102
6.1ADC连接子在血浆中的稳定性102
6.2ADC组织分布103
6.3ADC分解代谢/代谢和消除103
6.4体外DDI评估104
7结论105
致谢105
参考文献105
第8章生物制药环境下细胞毒性化合物的安全操作109
摘要109
1引言109
2ADC的工艺109
3ADC的有效负载——细胞毒性药物110
4操作人员的职业暴露风险111
5风险降低措施113
5.1暴露控制113
5.2工作环境的监控114
5.3个人的保护装备114
5.4泄露115
5.5废弃物管理115
6结论115
致谢116
参考文献116
第9章针对肿瘤靶向的细胞毒性药物与抗体铰链区巯基之间基于马来酰亚胺的
小试、中试规模偶联118
摘要118
1引言118
2材料120
2.1实验室供应和设备120
2.2试剂122
3方法122
3.1利用马来酰亚胺PEG作为替代药物的模拟偶联122
3.2小试(5mg)规模的ADC制备124
3.3150mg规模的ADC制备130
3.4HIC测定药物抗体偶联比(DAR)133
3.5聚体的SE-HPLC分析133
3.6DAR的LC-MS测定133
4注释134
参考文献137
第10章通过赖氨酸的偶联方法139
摘要139
1引言139
2材料140
3方法141
3.1一步法偶联141
3.2采用O-琥珀酰亚胺试剂的进行两步法偶联143
3.3采用亚氨基硫烷试剂进行两步法偶联148
4注释149
参考文献149
第11章基于巯基反应性连接子的位点特异性偶联：改造THIOMAB152
摘要152
1引言152
2材料153
2.1位点特异性突变153
2.2THIOMAB153
2.3偶联153
2.4疏水相互作用色谱(HIC)和质谱(LC-MS)分析154
2.5细胞表面结合154
2.6体外活性154
3方法155
3.1定点突变155
3.2在HEK293细胞中的小量THIOMAB生产155
3.3与含反应性巯基连接子的偶联156
3.4定量157
3.5改造ADC的细胞表面结合159
3.6改造ADC的体外活性160
4注意事项160
参考文献162
第12章抗体的细菌谷氨酰胺转胺酶修饰164
摘要164
1引言164
2材料166
2.1抗体和底物166
2.2去糖基化166
2.3酶偶联166
2.4抗体重链突变166
2.5质谱分析167
3方法167
3.1IgG1的去糖基化167
3.2BTGase催化偶联167
3.3定点突变以及去糖基化IgG1的制备167
3.4质谱在反应质控中的运用168
4注意事项169
致谢171
参考文献171
第13章抗体偶联药物的制剂处方研发172
摘要172
1引言172
2ADC质量属性的工艺过程考量174
3ADC制剂处方开发的考虑因素174
3.1物理稳定性175
3.2化学稳定性175
4稳定性指示方法177
4.1药物抗体偶联比率(DAR)的测定177
4.2反相高效液相色谱法(RP-HPLC)检测未偶联的小分子药物177
4.3分子排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)分析分子大小异质性178
4.4非还原CE-SDS法分析分子大小异质性179
4.5活性效价180
5影响ADC制剂处方开发的生物物理因素180
6配伍研究和临床注射182
7制剂处方的决策182
参考文献182
第14章偶联工艺的开发和放大185
摘要185
1ADC工艺开发：为何、如何？185
2熟悉工艺过程186
3寻找理想的工艺参数：利用DoE作为工具187
3.1制订实验计划188
3.2使用DoE进行参数筛选的例子188
4工艺参数的验证191
5规模放大到克级水平及纯化工艺的开发191
6临床供应192
7通向商业化进程的挑战193
致谢193
参考文献194
第15章纳米载体偶联抗体的方法195
摘要195
1引言195
2材料196
2.1糖修饰组分196
2.2胺或羧酸修饰组分196
2.3巯基偶联组分196
3方法197
3.1通过高碘酸氧化的糖修饰197
3.2通过碳二亚胺的氨基或羧基修饰199
3.3通过巯基偶联200
4注释204
致谢205
参考文献205
第16章紫外/可见分光光度法(UV/Vis)测定药物抗体偶联比率(DAR)210
摘要210
1引言210
2材料212
3方法212
3.1测定药物最大吸收λ(D)212
3.2测定抗体和药物在280nm和最大吸收λ(D)处的消光系数(ε)212
3.3获取ADC样品的吸收光谱213
3.4计算ADC的平均DAR213
4注意事项213
致谢214
参考文献214

第17章利用疏水作用色谱和反相高效液相色谱法测定药物抗体偶联比率(DAR)
和药物负荷分配216
摘要216
1引言216
2材料218
2.1仪器设备218
2.2HIC218
2.3RP-HPLC218
3方法218
3.1HIC218
3.2RP-HPLC220
4注意事项222
参考文献223
第18章用LC-ESI-MS测量药物抗体偶联比(DAR)和药物分布224
摘要224
1引言224
2材料225
2.1设备225
2.2试剂225
3方法226
3.1样品制备226
3.2LC-ESI-MS分析226
3.3DAR和药物分布的计算228
4注意事项229
致谢229
参考文献230
第19章成像毛细管等电聚焦测定电荷异质性和未偶联抗体水平232
摘要232
1引言232
2材料233
3方法234
4注意事项236
参考文献237
第20章用于测定抗体偶联药物(ADC)生产中的可萃取物/可溶出物的基于风险的
科学方法238
摘要238
1引言238
2基于风险评估的科学方法239
3可萃取物和可溶出物研究运行方案241
4结论243
致谢243
参考文献243
索引245
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