微流控芯片技术

近年来，对肿瘤进行早期、高灵敏度、特异性、稳定性诊断，特别是高通量并行诊断，已成为全世界科学家关注的热点。微机电系统（MEMS）、纳米技术、分子生物学、材料学等领域取得了巨大的进步和突破，将这些技术结合起来，形成功能强大的检测系统，为生物探测开创了新的突破口。生物芯片技术是近年来在生命科学研究领域中崭露头角的一项新技术，它通过使用半导体工业中的微加工和微电子技术，以及其他相关的技术，将现在庞大的分立式生物化学分析系统缩微到半导体芯片中，从而具有处理速度快、分析自动化和高度并行处理能力的特点。 
全功能微流控芯片实验室具有下述一些主要优点：分析的全过程自动化、生产成本低、分析速度可获得几千或几万倍的提高；所需样品及化学药品的量可减少至1%或数千分之一；极高的样品并行处理能力；仪器体积小、重量轻、便于携带。 
微流控芯片通过对芯片微通道网络内微流体的操纵和控制，完成化学实验室中取样、预处理、反应、分离和检测等分析功能，实现分析装备的微型化、集成化和自动化，终实现芯片化，即所谓“芯片实验室”（Lab-on-a-chip）。 
本书综合考虑荧光编码分析高通量并行悬浮阵列检测中的主要科学和技术问题，提出以纳米量子点作为荧光探针，磁微球作为载体（具有超顺磁性，连接生物探针，生化分析的主体），具有集样本预处理、反应、分离和检测等分析功能于一体的集成微流控芯片（集成样本培育单元，微泵，微阀，三维流体聚焦单元，自动分类筛选单元）和光学检测模块构建形成的纳米量子点荧光编码分析高通量并行悬浮阵列检测平台，用于复杂体系中特异性可控选择的实时检测，实现多颜色编码微球的生物高通量并行检测。 
本书的出版得到辽宁省微电子工艺控制重点实验室、渤海大学微电子科学与工程专业的大力支持，在此致谢。书中不足之处，请广大读者指正，不胜感激。 

吴元庆  
2022年6月

利用微机电技术制成的微流体芯片结合生物医学的特殊领域——生物微机电系统，已成为一种革命性的技术。微流控芯片具有体积小、试样及试剂消耗少、散热性好、灵活方便以及可重复使用等优点。本书探讨了基于流式细胞技术的微流控芯片的建模和制作工艺，建立了芯片的模型并通过仿真优化其内部结构，进行了用于微流体控制系统的微阀、微流量计的研制，为微流控芯片的多集成快速发展打下基础。本书适宜从事芯片技术以及生物医学工程等专业人员参考。

利用微机电技术制成的微流体芯片结合生物医学的特殊领域——生物微机电系统，已成为一种革命性的技术。微流控芯片具有体积小、试样及试剂消耗少、散热性好、灵活方便以及可重复使用等优点。本书探讨了基于流式细胞技术的微流控芯片的建模和制作工艺，建立了芯片的模型并通过仿真优化其内部结构，进行了用于微流体控制系统的微阀、微流量计的研制，为微流控芯片的多集成快速发展打下基础。本书适宜从事芯片技术以及生物医学工程等专业人员参考。

吴元庆，男，1982年，辽宁庄河人，满族，博士，渤海大学物理科学与技术学院副教授。2003年本科毕业于西安电子科技大学电子科学与技术专业，2012年毕业于天津大学微电子学与固体电子学专业获博士学位。主要研究方向为微机电系统的设计与制造，微电子器件的设计等。主讲课程包括《微电子学概论》《微电子专业导读》《EDA技术与版图设计》《太阳能电池材料与器件》等课程。参与“863”项目一项、“973”子项目一项，天津市基金项目两项，主持产学研协同育人项目6项，参与完成“蓝火计划”产学研合作项目1项，主持渤海大学博士科研启动基金项目1项，在相关领域发表论文多篇，专利多项。

第1章　绪论 1 
1.1　微流控芯片分析系统的国内外研究进展 1 
1.2　微流控芯片的研究背景 3 
1.2.1　微流控芯片的加工材料 3 
1.2.2　微流控芯片的通道加工 4 
1.2.3　微流控芯片的表面改性 5 
1.2.4　微流控芯片的封接 6 
1.2.5　微流控芯片的检测技术 8 
1.2.6　微流体控制单元的应用 10 
1.3　微流控芯片的研究意义 11 

第2章　流体聚焦的理论和优化 12 
2.1　微流控芯片的聚焦 13 
2.2　微流控芯片关于流体聚焦的仿真 15 
2.3　仿真结果 16 
2.4　聚焦模型的优化 20 
2.4.1　聚焦交口的优化 21 
2.4.2　构建优化后微流控芯片模型 24 
2.5　本章小结 25 

第3章　PDMS微流控芯片的制备工艺研究 26 
3.1　器件衬底材料的选择 26 
3.1.1　传统衬底材料 27 
3.1.2　传统透明材料 27 
3.1.3　试验中的透明材料 28 
3.2　微流动层材料的选择 31 
3.2.1　环氧树脂类负性光刻胶（SU-8） 31 
3.2.2　聚二甲基硅氧烷（PDMS） 31 
3.3　浇注法制备微流控芯片的流程 34 
3.4　基于SU-8模具微流控芯片的制作 38 
3.4.1　实验材料和实验设备 40 
3.4.2　制作SU-8胶模具的工艺流程 40 
3.4.3　PDMS微流控芯片的加工工艺 45 
3.5　纳米热压印工艺 51 
3.5.1　压模的制备 52 
3.5.2　基底的清洗 53 
3.5.3　抗粘层的制备 54 
3.5.4　压印胶的配制和旋涂 55 
3.5.5　压印中温度、压力、时间的控制 56 
3.5.6　参数设置 60 
3.5.7　图形转移 61 
3.6　实验结果 63 
3.7　本章小结 64 

第4章　基于流式细胞技术的微流控芯片应用 65 
4.1　生物芯片技术要点及分类 65 
4.1.1　固相阵列芯片及其局限性 67 
4.1.2　悬浮阵列芯片 69 
4.2　悬浮阵列检测原理 69 
4.2.1　微球载体结构及标记 70 
4.2.2　悬浮阵列检测流程 72 
4.2.3　悬浮阵列技术特点 74 
4.2.4　微球制备 74 
4.2.5　微球的荧光编码 75 
4.2.6　基于有机染料的荧光编码 76 
4.2.7　基于量子点的荧光编码 77 
4.2.8　悬浮微球的捕获及捕获阵列的设计 81 
4.3　微流控芯片的应用实验 86 
4.4　检测实验及结果 90 
4.5　本章小结 93 

第5章　微流控芯片集成元件的研究 94 
5.1　热学模型 94 
5.2　应用于微流控芯片的微流量计 96 
5.2.1　流量计的仿真 97 
5.2.2　实验材料与实验仪器 107 
5.2.3　流量计制作工艺流程 107 
5.2.4　加工工艺讨论 108 
5.2.5　实验结果 109 
5.3　微流控芯片中的热膨胀型微阀 111 
5.3.1　微阀的原理及其结构 111 
5.3.2　加热器温度的计算 112 
5.3.3　微流体通道的设计与仿真 112 
5.3.4　实验材料与实验仪器 120 
5.3.5　微阀加工工艺及工艺参数优化 120 
5.3.6　微阀的实验结果 124 
5.4　本章小结 126 

未来技术与展望 127 

参考文献 128 

利用微机电技术制成的微流体芯片结合生物医学的特殊领域——生物微机电系统，已成为一种革命性的技术。微流控芯片具有体积小、试样及试剂消耗少、散热性好、灵活方便以及可重复使用等优点。本书探讨了基于流式细胞技术的微流控芯片的建模和制作工艺，建立了芯片的模型并通过仿真优化其内部结构，进行了用于微流体控制系统的微阀、微流量计的研制，为微流控芯片的多集成快速发展打下基础。本书适宜从事芯片技术以及生物医学工程等专业人员参考。

吴元庆，男，1982年，辽宁庄河人，满族，博士，渤海大学物理科学与技术学院副教授。2003年本科毕业于西安电子科技大学电子科学与技术专业，2012年毕业于天津大学微电子学与固体电子学专业获博士学位。主要研究方向为微机电系统的设计与制造，微电子器件的设计等。主讲课程包括《微电子学概论》《微电子专业导读》《EDA技术与版图设计》《太阳能电池材料与器件》等课程。参与“863”项目一项、“973”子项目一项，天津市基金项目两项，主持产学研协同育人项目6项，参与完成“蓝火计划”产学研合作项目1项，主持渤海大学博士科研启动基金项目1项，在相关领域发表论文多篇，专利多项。