心血管病新药与临床应用

《心血管病新药与临床应用》遵循国家食品药品监督管理总局的相关要求，规范化介绍了常用的心血管病用药，重点介绍了近几年来上市的心血管病治疗新药，并提供了新药的循证证据和欧洲心脏病学会、美国心脏病学院/美国心脏协会对这些心血管新药应用的推荐信息。此外，特别增加了心血管药物的合理应用、心血管药物缓释与控释制剂的临床应用进展、心血管新药疗效与安全性的临床评价、治疗药物监测及心血管药物基因组学等章节，《心血管病新药与临床应用》简洁、实用，药品按心血管病系统分类介绍，可为临床一线医生提供**的用药信息。心血管病治疗新药介绍中的“循证医学证据”部分，简介了这些新药以循证医学为依据的大样本临床试验结果，力求反映出近年来心血管新药在临床应用的**进展。

《心血管病新药与临床应用》遵循国家食品药品监督管理总局的相关要求，规范化介绍了常用的心血管病用药，重点介绍了近几年来上市的心血管病治疗新药，并提供了新药的循证证据和欧洲心脏病学会、美国心脏病学院/美国心脏协会对这些心血管新药应用的推荐信息。此外，特别增加了心血管药物的合理应用、心血管药物缓释与控释制剂的临床应用进展、心血管新药疗效与安全性的临床评价、治疗药物监测及心血管药物基因组学等章节，《心血管病新药与临床应用》简洁、实用，药品按心血管病系统分类介绍，可为临床一线医生提供**的用药信息。心血管病治疗新药介绍中的“循证医学证据”部分，简介了这些新药以循证医学为依据的大样本临床试验结果，力求反映出近年来心血管新药在临床应用的**进展。

目录
**篇 心血管新药的安全性与疗效评价
**章 心血管药物的临床试验设计与评价方法 3
**节 新药的概念与分类 3
一、新药的概念 3
二、新药的分类 3
第二节 心血管药物临床试验设计原则 4
一、对照 4
二、随机 5
三、盲法 5
四、样本量估计 5
五、临床试验背景 5
六、制定病例的入选标准、排除标准 6
七、有效性评价 6
八、安全性评价 6
九、服药依从性的评价 6
十、统计学处理 7
第三节 新药临床试验分期与目的 7
一、新药临床试验方案设计要求 7
二、新药临床试验的分期 7
第四节 药物临床试验质量管理规范简介 10
一、GCP的目的 10
二、GCP的主要内容 11
第五节 心血管药物临床试验的评价方法 11
一、抗心力衰竭药物的疗效判定标准 11
二、抗心律失常药物的疗效判定标准 12
三、抗高血压药物的疗效判定标准 13
四、抗心肌缺血药的疗效判定标准 14
第二章 心血管药物的合理应用 16
一、时辰药理学与合理用药 16
二、妊娠期妇女的合理用药 16
三、儿童合理用药 22
四、老年人的合理用药 23
五、药物相互作用与合理用药 23
六、药物代谢酶的活性与合理用药 23
第三章 心血管药物缓控释制剂的临床应用进展 25
一、不同剂型的作用特点及缓释、控释制剂的优势 25
二、缓释剂型和控释剂型及其各自在心血管药物的应用 26
三、择时给药系统 30
四、总结 30
第二篇 心血管新药分类及临床应用
第四章 β受体阻滞剂 35
**节 β受体阻滞剂的分类 35
一、依据与β1、β2和α受体的不同作用分类 35
二、依据油水分配系数大小分类 36
三、依据有无内在拟交感活性分类 36
第二节 β受体阻滞剂的药理学作用及药物代谢动力学特点 37
一、β受体阻滞剂的药理学作用 37
二、β受体阻滞剂的药代动力学特点 39
第三节 β受体阻滞剂的临床应用 39
一、β受体阻滞剂治疗高血压 40
二、β受体阻滞剂治疗冠心病 41
三、β受体阻滞剂治疗心力衰竭 43
四、β受体阻滞剂治疗心律失常 44
五、β受体阻滞剂治疗主动脉夹层 45
六、β受体阻滞剂治疗肥厚型心肌病 46
七、β受体阻滞剂治疗遗传性QT延长综合征 46
八、β受体阻滞剂治疗二尖瓣脱垂 46
第四节 临床常用的β受体阻滞剂 47
一、非选择性β受体阻滞剂 47
普萘洛尔 47
索他洛尔 48
二、选择性β受体阻滞剂 48
阿替洛尔 48
美托洛尔 49
比索洛尔 52
奈必洛尔 59
醋丁洛尔 64
艾司洛尔 65
三、多受体阻滞剂 65
卡维地洛 65
阿罗洛尔 68
拉贝洛尔 69
贝凡洛尔 70
塞利洛尔 71
第五章 钙离子通道阻滞剂 74
**节 钙离子通道阻滞剂分类及药理学特性 74
一、钙离子通道阻滞剂的分类 74
二、钙离子通道阻滞剂的药理学特性 75
第二节 钙离子通道阻滞剂药代动力学特性 77
第三节 钙离子通道阻滞剂的临床应用 78
一、钙离子通道阻滞剂治疗高血压 78
二、钙离子通道阻滞剂治疗冠心病 79
三、钙离子通道阻滞剂预防脑卒中 80
四、钙离子通道阻滞剂的抗颈动脉粥样硬化作用 81
五、钙离子通道阻滞剂的抗心律失常作用 82
六、钙离子通道阻滞剂治疗肥厚型心肌病 82
七、钙离子通道阻滞剂治疗肺动脉高压 82
第四节 临床常用的钙离子通道阻滞剂 83
一、二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂 83
硝苯地平 83
非洛地平 86
拉西地平 91
氨氯地平 92
左旋氨氯地平 97
尼群地平 99
尼卡地平 100
尼索地平 101
尼莫地平 102
伊拉地平 102
乐卡地平 103
贝尼地平 105
二、硫氮酮类钙离子通道阻滞剂 109
地尔硫 109
三、苯烷胺类钙离子通道阻滞剂 111
维拉帕米 111
第六章 利尿药 113
**节 利尿药分类及药理学特性 113
第二节 临床常用的利尿药 114
一、噻嗪类利尿药 114
氢氯噻嗪 114
氯噻酮 115
甲氯噻嗪 117
苄氟噻嗪 117
吲达帕胺 118
噻吩利尿酸 119
二、髓袢利尿药 120
呋塞米 120
布美他尼 121
托拉塞米 122
三、保钾利尿药 125
螺内酯 125
依普利酮 127
氨苯蝶啶 127
阿米洛利 128
复方阿米洛利 128
四、碳酸酐酶抑制剂 129
乙酰唑胺 129
五、渗透性利尿药 130
甘露醇 130
山梨醇 131
六、选择性的血管加压素V2受体拮抗剂 131
托伐普坦 131
第七章 血管紧张素转化酶抑制剂 133
**节 血管紧张素转化酶抑制剂分类及药代动力学特性 133
一、血管紧张素转化酶抑制剂的分类 133
二、血管紧张素转化酶抑制剂的药代动力学特性 133
第二节 血管紧张素转化酶抑制剂的药理学特性 135
一、药理学特性 135
二、禁忌证 136
三、药物相互作用 136
四、不良反应 137
第三节 血管紧张素转化酶抑制剂的临床应用 138
一、血管紧张素转化酶抑制剂治疗高血压 138
二、血管紧张素转化酶抑制剂治疗慢性心力衰竭 139
三、血管紧张素转化酶抑制剂治疗冠状动脉性心脏病 140
第四节 临床常用的血管紧张素转化酶抑制剂 142
卡托普利 142
依那普利 146
贝那普利 151
培哚普利 154
喹那普利 162
赖诺普利 163
西拉普利 165
雷米普利 166
咪达普利 168
群多普利 169
佐芬普利 171
福辛普利 174
第八章 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 177
**节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂分类及药理学特性 177
一、血管紧张素Ⅱ受体的特性 177
二、AT1受体拮抗剂的分类 178
第二节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药代动力学特性 178
第三节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用 179
一、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 179
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭 180
三、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的其他作用特点 181
四、适应证 181
五、不良反应 181
六、禁忌证 181
七、固定复方制剂在降压治疗中的联合用药 182
第四节 临床常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 182
一、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 182
氯沙坦 182
缬沙坦 184
厄贝沙坦 188
替米沙坦 192
阿利沙坦酯 195
坎地沙坦酯 199
奥美沙坦酯 203
依普沙坦 207
阿齐沙坦酯 207
他索沙坦 211
二、复方血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 211
氯沙坦钾氢氯噻嗪复方片剂 211
缬沙坦氢氯噻嗪复方片剂 213
厄贝沙坦氢氯噻嗪复方片剂 213
替米沙坦氢氯噻嗪复方片剂 215
第九章 抗高血压药 218
**节 常用抗高血压药物及分类 218
第二节 抗高血压药物治疗的获益和治疗原则 219
一、抗高血压药物的治疗获益 219
二、抗高血压药物的治疗原则 219
三、高血压的治疗目标 219
第三节 利尿药 221
第四节 钙离子通道阻滞剂 221
第五节 血管紧张素转化酶抑制剂 222
第六节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 222
第七节 β受体阻滞剂 222
第八节 直接血管扩张剂 222
硝普钠 222
肼屈嗪 223
二氮嗪 225
米诺地尔 225
第九节 直接肾素抑制剂 226
阿利吉仑 226
第十节 肾上腺素能受体拮抗药 227
一、中枢性降压药 227
可乐定 227
甲基多巴 228
乌拉地尔 229
莫索尼定 230
二、α受体阻滞剂 231
特拉唑嗪 231
酚妥拉明 231
哌唑嗪 232
多沙唑嗪 233
布那唑嗪 234
萘哌地尔 235
三、交感神经末梢抑制药 236
利血平 236
胍乙啶 236
四、β受体阻滞剂 237
五、α、β受体阻滞剂 237
拉贝洛尔 237
卡维地洛 237
阿罗洛尔 238
贝凡洛尔 238
塞利洛尔 238
第十一节 新型固定剂量的复方降压药 238
一、固定剂量抗高血压药联合用药的优点 238
二、利尿药在联合用药中的重要性 239
三、固定剂量抗高血压药的联合配方 239
氯沙坦氢氯噻嗪复方片剂 240
缬沙坦氢氯噻嗪复方片剂 240
厄贝沙坦氢氯噻嗪复方片剂 241
替米沙坦氢氯噻嗪复方片剂 241
缬沙坦氨氯地平复方片剂 241
培哚普利吲达帕胺复方片剂 247
氨氯地平贝那普利复方片剂 250
第十章 抗心力衰竭药 256
**节 概述 256
第二节 常用的抗心力衰竭药 257
一、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 257
二、利尿药 257
三、β受体阻滞剂 257
四、醛固酮受体拮抗剂 258
螺内酯 258
五、正性肌力药 258
强心苷类 258
洋地黄毒苷 258
地高辛 262
甲基地高辛 264
毛花苷丙 264
去乙酰毛花苷 265
毒毛花苷K 265
磷酸二酯酶抑制剂 266
氨力农 266
米力农 267
依洛昔酮 268
氟西喹南 269
维司力农 270
拟交感胺类药物 271
多巴胺 271
多巴酚丁胺 272
对羟苯心胺 273
异波帕明 274
地诺帕明 275
扎莫特罗 275
多培沙明 276
六、血管扩张剂 277
硝普钠 277
肼屈嗪 277
哌唑嗪 277
七、其他治疗心力衰竭的药物 278
泛癸利酮 278
匹莫苯 278
环磷腺苷 279
辅酶Q10 279
第十一章 新型抗心力衰竭药 282
**节 概述 282
第二节 心力衰竭的分类和诊断 283
一、左室射血分数在心力衰竭诊断治疗和预后评估中的作用 283
二、NT-pro BNP在心力衰竭诊断与鉴别、危险分层和预后评估中的作用 283
第三节 新型抗心力衰竭药 284
一、钙离子增敏剂 284
左西孟旦 284
二、窦房结If通道阻滞剂 288
伊伐布雷定 289
三、新型醛固酮受体拮抗剂 298
依普利酮 298
四

《心血管病新药与临床应用》遵循国家食品药品监督管理总局的相关要求，规范化介绍了常用的心血管病用药，重点介绍了近几年来上市的心血管病治疗新药，并提供了新药的循证证据和欧洲心脏病学会、美国心脏病学院/美国心脏协会对这些心血管新药应用的推荐信息。此外，特别增加了心血管药物的合理应用、心血管药物缓释与控释制剂的临床应用进展、心血管新药疗效与安全性的临床评价、治疗药物监测及心血管药物基因组学等章节，《心血管病新药与临床应用》简洁、实用，药品按心血管病系统分类介绍，可为临床一线医生提供**的用药信息。心血管病治疗新药介绍中的“循证医学证据”部分，简介了这些新药以循证医学为依据的大样本临床试验结果，力求反映出近年来心血管新药在临床应用的**进展。

**篇 心血管新药的安全性与疗效评价
　　**章 心血管药物的临床试验设计与评价方法
　　**节 新药的概念与分类
　　一、新药的概念
　　许多国家为了对新药进行管理，都对新药的含义和范畴做出明确的法律规定。我国《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定，“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”。国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的《药品注册管理办法》进一步明确规定，“新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理”。我国新药的名称要求明确、简单、科学，不准使用代号及容易混同或夸大疗效的名称。
　　二、新药的分类
　　目前我国对于新药的分类是将新药分成中药、天然药物和化学药品及生物制品三大部分，又按照各自不同的成熟程度再分类。我国为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级，对化学药品注册分类类别进行调整。化学药品新注册分类共分为 5个类别（表1-1），具体如下所示。
　　表1-1 化学药品新注册分类
　　注：1.“已知活性成分”指“已上市药品的活性成分”；2.注册分类 2.3中不包括“含有未知活性成分的新复方制剂”。
　　1类：境内外均未上市的创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
　　2类：境内外均未上市的改良型新药，指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
　　3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
　　4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。
　　5类：境外上市的药品申请在境内上市。
　　第二节 心血管药物临床试验设计原则
　　一、对照 
　　1. 对照组的目的使试验药物的疗效具有可比性。对照试验是临床试验设计的基础。在设计临床试验时，选择对照组常是一项关键性的决定。这一选择对研究的许多方面都会产生影响。在疾病过程中，病情的改善、加重或不良反应，既可由药物引起也可能与病情波动有关。药物临床试验应遵循“齐同对比”的原则。试验组与对照组应有可比性。
　　2. 常用对照方法一般将对照组划分为五类。前四类为并行对照（对照组与试验组从同一人群中挑选并同时进行治疗），即将受试者随机分配到各组，以接受上述不同类型的对照治疗而分类。不论接受何种比较治疗，外部（或历史）对照都归为第五类，出于对试验中保证试验组与对照组可比性能力及减少重大偏倚的严肃考虑，使得这种设计只能在特殊条件下使用。研究中选用一类以上对照组的情况越来越普遍。每一类对照适合于某些情况，但没有一种可以用于或适于所有的情况。
　　五种类型分别是： 
　　1. 安慰剂并行对照在安慰剂对照研究中，受试者被随机分配到受试药物组或外表完全相同的无活性药物组。
　　2. 无治疗并行对照在无治疗的对照研究中，受试者被随机分配到试验治疗组或非试验治疗组。这种设计和安慰剂对照试验的主要区别是，治疗分配对受试者和研究者都是公开的。
　　3. 活性（或阳性）并行对照在活性对照（或阳性对照）研究中，受试者被随机分配到受试药物组或阳性对照药组。这种试验通常是双盲的，不过有时不可能做到双盲。
　　4. 外部对照（包括历史对照）外部对照研究是将接受受试药物的一组对象与本研究以外的一组患者进行比较，而不是与分配到不同治疗组的相同人群患者组成的内部对照组进行比较。
　　5. 多个对照组常有可能在一项研究中采用一种以上的对照，而且很有好处。例如，采用阳性对照药和安慰剂。同样，试验可采用多种剂量的受试药以及多种剂量的阳性对照药，可以有或没有安慰剂。这种设计也可用于两种相对强度尚未确定的活性药物的比较。
　　二、随机 
　　1. 目的避免临床研究者的主观性，使研究能够客观的反映总体的情况。将影响试验的因素均刀分配至各试验组中。随机可以避免那些可能影响结果的变量的组间系统差异。随机也为统计推理打下坚实的基础。
　　2. 方法①随机数目表分配法（按顺序查表）；②临床随机分配法（按住院号＋日期分组）；③分层随机分配法（按临床亚型先分区组，然后每区组内再随机分配）。
　　三、盲法
　　临床试验通常是“双盲”，是指受试者与研究者（包括数据分析者、申办者、其他临床试验人员）双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而**限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对患者的评价以及解释结果时出现的偏倚。
　　1. 目的排除临床研究者与受试者因主观及心理因素对临床试验结果带来的影响，尤其适用于缺乏明确客观指标评价的疾病。
　　2. 方法
　　（1）单盲法：受试者不知道接受的是试验药物还是对照药物，而临床研究者知道，由于仍受研究者的主观意向影响，目前应用较少。
　　（2）双盲法：受试者与临床研究者均不知道接受的是何种治疗药物，目前应用*广。
　　四、样本量估计
　　样本量应由临床试验者与生物统计学者共同确定。样本量的大小应符合国家药品注册审评法规定的*小样本量的要求。以下因素常可影响样本量的大小。
　　1. 药物效果药效明显，所需样本小。
　　2. 试验误差试验误差越小，所需样本也小。
　　3. 抽样误差样本抽样误差（个体差异）小，容易达到统计学显著性水平。所需样本小，反之则大。
　　4. 根据提出的Ⅰ类错误（假阳性错误）出现的概率α、Ⅱ类错误（假阴性错误）出现的概率β及把握度（1-β），确定样本大小。
　　五、临床试验背景
　　应检索、了解试验药物的背景资料，如临床前药理、毒理学资料、近期相关的临床试验文献。
　　六、制定病例的入选标准、排除标准
　　根据药物临床试验的目的制定相应的标准。在进行各类新药的临床试验之前，应按照卫生部制定的《心血管系统药物临床研究指导原则（总论）》，对各期临床试验的目的要求、受试者的选择、试验者及研究场所的条件等必须有明确的了解，并参照各论中的具体要求进行设计。
　　七、有效性评价
　　根据各类药