吸入毒理学（原著第3版）

人体受到外部环境中大量化学物质暴露的影响。大气作为环境中的组分，是人体三个毒性来源之一，而肺是该环境条件下的接触暴露器官。

保护肺部不受环境中有害化学物质的影响，往往比保护人体不受摄入和皮肤吸收的危害更困难。在职业和家庭环境中，有害化学物质通过肺部进入人体。在经常与空气一起吸入的物质中，有一系列自然和人为来源的气体、气溶胶和微粒。此外，有些人偶尔还会吸入治疗性药物和/或滥用药物。

《吸入毒理学》的目的是为有实践经验的专业人士和有抱负的学生提供实用的教科书，内容涵盖了学术、商业/工业和政府部门科学家的贡献，重点关注暴露和测试、测试设备和程序、呼吸道过敏和呼吸道刺激、风险评估、毒理学理论和毒理学建模及监管方面，以及某些个别毒物的毒性作用。这些贡献者来自中国、德国、以色列、斯洛文尼亚、瑞士和美国。

《吸入毒理学》指出，100m2的肺表面积和15L/min的呼吸速率为有毒的和治疗性化学品进入人体提供了一个重要的机会。通过肺泡-气体界面的转移是非常快速的，且常常以大的分配系数得以增强。

《吸入毒理学》英文版第三版包含了空气中颗粒物的收集和表征、石棉纤维和纳米颗粒的吸入毒理学、肺芯片技术的发展用于预测体内反应等主题章节。为了提高其教育效用，在每一章的末尾添加了一些发人深省的问题和答案。

我们对Phyllis Meltzer富有同情心的友谊深表感激。她的支持和鼓励使Harry Salem得以挺过失去亲人的痛苦，并继续专注于这个世界上的生活。

特别感谢Donna M. Hoffman和出版商，有了他们的帮助才使得该书得以顺利出版。

Harry Salem

Sidney A. Katz

《吸入毒理学》的目标是为实践者和有志学生提供一本实用的教材。它包括科学家在学术上的贡献、商业/工业及政府部门在监管方面的曝光和测试、测试设备和程序、呼吸道过敏和呼吸道的刺激、风险评估、毒理学和毒理学理论建模以及具有毒性作用的一些特殊有毒物质。内容涵盖了从空气中颗粒物的收集和表征，到石棉纤维和纳米颗粒吸入毒理学，到体内反应的肺芯片技术的发展等主题章节。为了加强它的教育用途，一些发人深省的问题和答案已经列在了每一章的结尾。

《吸入毒理学》的目标是为实践者和有志学生提供一本实用的教材。它包括科学家在学术上的贡献、商业/工业及政府部门在监管方面的曝光和测试、测试设备和程序、呼吸道过敏和呼吸道的刺激、风险评估、毒理学和毒理学理论建模以及具有毒性作用的一些特殊有毒物质。内容涵盖了从空气中颗粒物的收集和表征，到石棉纤维和纳米颗粒吸入毒理学，到体内反应的肺芯片技术的发展等主题章节。为了加强它的教育用途，一些发人深省的问题和答案已经列在了每一章的结尾。

Harry Salem，理学博士，现任马里兰州阿伯丁试验场美国陆军埃奇伍德化学生物中心首席科学家。他曾担任德雷塞尔大学、罗格斯大学、天普大学、宾西法尼亚大学的访问教授，并在制药行业和商业毒理学实验室担任多种职务。他也曾担任the Journal of Applied Toxicology的主编。他于2001年当选为毒理学学会（SoT）委员，也是纽约科学院、美国临床药理学会、美国毒理学会和美国毒理科学院的成员。Sidney A. Katz博士，美国罗格斯大学卡姆登分校化学荣誉退休教授。在此期间，他被邀请到加拿大、英国、德国、匈牙利、斯洛文尼亚和南非担任客座教授。他曾在美国陆军埃奇伍德化学生物中心担任研究员，在伦敦大学反应堆中心担任北约高级研究员。他还获得了两项NSF/AEC博士后奖学金。在学术生涯之前，他曾在杜邦公司和R. M. Hollingshead Corporation担任技术职务。1997～2002年，他担任新泽西州危险废物设施选址专员。他主要致力于环境生物分析化学的研究。

第1章  沉积颗粒物的收集和表征

1.1  引言 1

1.1.1  颗粒物沉积 1

1.1.2  科佩尔港 1

1.1.3  扬尘排放 2

1.1.4  公众健康影响 3

1.1.5  工作目的 3

1.2  材料与方法 4

1.2.1  采样地点及采样方法 4

1.2.2  重量分析 6

1.2.3  金属测定法 7

1.2.4  伽马射线光谱法 7

1.2.5  扫描电子显微镜-X射线荧光光谱法 7

1.2.6  质谱分析 8

1.2.7  定向采样 9

1.3  结果与讨论 10

1.3.1  立法 10

1.3.2  重量分析 10

1.3.3  金属的测定 20

1.3.4  γ射线的测定 21

1.3.5  电子显微镜 22

1.3.6  质谱分析 24

1.3.7  颗粒物沉积与矿石和煤炭运动的相关性 26

1.3.8  定向采样 27

1.4  总结和结论 33

习题 33

致谢 34

参考文献 34

 

第2章  仅鼻气溶胶暴露系统的设计、操作和性能

2.1  引言 37

2.2  仅鼻暴露 38

2.3  历史 39

2.4  减少动物应激 40

2.5  呼吸数据的获取 40

2.6  可吸入性 41

2.7  气溶胶沉积 43

2.7.1  气溶胶沉积测量 43

2.7.2  气溶胶沉积实验 43

2.7.3  气溶胶沉积预测 44

2.7.4  实验与预测的气溶胶沉积 44

2.8  仅鼻吸入系统的其他应用 45

2.9  小结与讨论 45

习题 46

致谢 47

参考文献 47

 

第3章  芯片肺

3.1  引言 51

3.2  为何建立芯片肺？ 51

3.3  常用的微加工技术 52

3.3.1  光刻法 52

3.3.2  软光刻 53

3.4  小气道的微流体模型 54

3.4.1  平行板模型 54

3.4.2  微通道模型 55

3.5  肺泡的微流体模型 57

3.5.1  微通道模型 57

3.5.2  微流控末端囊模型 58

3.6  小结 59

习题 60

参考文献 61

 

第4章  吸入性物质的人体健康风险评估

4.1  基本原则和定义 62

4.1.1  风险和危害评估范例 62

4.1.2  支持风险评估范式的基本假设 62

4.1.3  基本定义 63

4.2  风险评估流程 65

4.2.1  规划和范围界定 65

4.2.2  危害识别 66

4.2.3  剂量反应评估 77

4.2.4  暴露评估 88

4.2.5  风险表征 89

习题 89

参考文献 91

 

第5章  吸入毒理学概念在风险和后果评估中的应用

5.1  吸入毒理学在职业卫生中的应用 93

5.2  吸入毒理学的应急响应 94

5.3  吸入毒理学在风险和后果评估中的应用 95

5.3.1  确定适当的损伤终点 95

5.3.2  剂量-概率的数学解释 96

5.3.3  包含统计不确定性 101

5.4  小结 103

习题 103

参考文献 105

 

第6章  剂量和反应时间的时间标度—毒性负荷指数

6.1  引言 106

6.2  时间标度要求的背景 107

6.3  毒理学结果的时间依赖性 109

6.4  Haber法则和毒性负荷指数 113

6.4.1  Haber法则、刺激和影响剂量测定的变量 114

6.4.2  Haber法则、暴露方案和物种差异 116

6.5  危险识别和风险评估的含义 117

6.6  小结 117

习题 118

参考文献 119

 

第7章  不当使用哈伯法则会导致预测模型错误地估计死亡率

7.1  引言 121

7.2  方法 123

7.3  结果 125

7.4  讨论 127

习题 128

致谢 128

参考文献 128

 

第8章  基于生理学的吸入动力学建模

8.1  引言 130

8.2  吸入PBPK模型的发展史 131

8.3  挥发性化合物的PBPK建模 133

8.4  CFD建模 134

8.5  CFD-PBPK混合模型 136

8.6  风险评估中的应用 137

8.7  PBPK建模示例：氯乙烯 137

8.8  CFD建模示例：丙烯醛 142

8.9  结语 147

习题 147

参考文献 148

 

第9章  基于纳米技术的消费产品的纳米材料吸入暴露

9.1  引言 155

9.1.1  纳米技术及其在研究中的独特地位 155

9.1.2  消费品中纳米材料的生产和使用 156

9.1.3  纳米材料暴露的潜在影响 156

9.2  消费品中的纳米材料 158

9.3  基于纳米技术的消费产品中纳米材料暴露的可能性 161

9.3.1  基于纳米技术的消费品的研究 161

9.3.2  基于纳米技术消费品的分析技术概述 164

9.3.3  调查基于纳米技术的消费品的潜在暴露时面临的挑战 165

9.4  消费品定量吸入暴露评估 167

9.5  小结 171

习题 173

参考文献 173

 

第10章  理化性质对碳纳米管/纳米纤维和金属氧化物纳米颗粒生物活性的影响

10.1  引言 180

10.2  碳纳米管和碳纳米纤维 180

10.2.1  SWCNT的分散状态 181

10.2.2  金属污染物和氧化应激 181

10.2.3  SWCNT与CNF和石棉 182

10.2.4  MWCNT长度 183

10.2.5  与纤维厚度相关的多壁碳纳米管的团聚状态 183

10.2.6  多壁碳纳米管功能化的影响 183

10.2.7  单壁碳纳米管与多壁碳纳米管 185

10.3  金属氧化物 186

10.3.1  分散状态 186

10.3.2  活性氧生成 186

10.3.3  溶解度 186

10.3.4  金属氧化物纳米颗粒形状和功能化的作用 187

10.3.5  表面涂层 187

10.4  小结 188

习题 188

参考文献 189

 

第11章  控暴剂毒理学

11.1  引言 192

11.1.1  控暴剂 193

11.1.2  控暴剂历史 193

11.2  控暴剂的化学性质 194

11.2.1  CN：氯苯乙酮（MACE） 194

11.2.2  CS：邻氯苯亚甲基丙二腈 194

11.2.3  CR：二苯并氧氮杂? 196

11.2.4  OC 196

11.2.5  DM（AdAmSITE） 198

11.2.6  芬太尼 198

11.3  CS 199

11.3.1  毒理学效应 199

11.3.2  代谢 200

11.3.3  不同条件下的人体暴露 201

11.3.4  临床症状和体征 202

11.3.5  人体暴露实例 203

11.4  CR 205

11.4.1  毒理学效应 205

11.4.2  人体毒理学 207

11.5  OC 208

11.5.1  毒理学效应 208

11.6  DM 209

11.6.1  毒理学效应 209

11.6.2  人体暴露 210

11.7  芬太尼 211

11.7.1  毒理学效应 211

11.7.2  人体暴露 212

11.8  小结 213

习题 214

免责声明 215

参考文献 215

 

第12章  失能剂

12.1  引言 224

12.1.1  ICA定义 225

12.2  BZ作为ICA 225

12.2.1  毒代动力学和临床效应 226

12.2.2  吸入毒理学 226

12.2.3  临床检测 227

12.3  芬太尼作为ICA 227

12.3.1  毒代动力学和临床效应 228

12.3.2  吸入毒理学 229

12.3.3  临床检测 229

12.4  小结和讨论 229

习题 230

免责声明 231

参考文献 231

 

第13章  氨气暴露的危害

13.1  引言 234

13.2  动物毒性数据 234

13.2.1  气味阈值 234

13.2.2  肺/感官刺激 237

13.2.3  急性致死性研究 238

13.2.4  非致死效应 240

13.3  氨气对人体的毒性 240

13.3.1  人体暴露：意外暴露的结果（按时间顺序） 241

13.3.2  志愿者的毒性研究（按时间顺序） 243

13.3.3  建模研究 248

13.4  基于人体数据的结论 250

13.5  来自动物研究的急性疾病和刺激性补充数据 252

13.5.1  肺部刺激数据 252

13.5.2  急性致死率数据 252

13.6  基于动物和人体暴露的结论 255

13.7  环境注意事项 260

13.7.1  北达科他州米诺特市的氨气泄露事件 260

13.7.2  管道氨气泄露 262

13.7.3  杰克兔项目氨气释放 263

习题 264

参考文献 265

 

第14章  蛇纹石和角闪石石棉

14.1  引言 270

14.1.1  温石棉特征 271

14.1.2  角闪石特征 274

14.2  影响纤维毒理学的因素 275

14.3  体外毒理学 276

14.4  体外生物耐久性 276

14.5  生物持久性 278

14.5.1  高温石棉与温石棉的清除机理 281

14.5.2  短纤维清除 281

14.6  慢性吸入毒理学研究 282

14.6.1  纤维长度 288

14.6.2  样品纯度 289

14.7  流行病学 289

14.8  小结 292

习题 293

参考文献 294

 

第15章  一种新型细胞培养系统共培养肺原代细胞，集成离散多细胞型共培养系统（IdMOC）：八种卷烟烟气冷凝物和尼古丁的肺细胞毒性

15.1  引言 302

15.2  材料和方法 303

15.2.1  IdMOC实验系统 303

15.2.2  卷烟烟气冷凝物 304

15.2.3  烟碱 304

15.2.4  原代人体细胞 304

15.2.5  其他化学品 304

15.2.6  细胞培养和处理 304

15.2.7  活性测量 305

15.2.8  数据分析 305

15.3  结果 305