中药指纹学(精)/中药定量指纹图谱研究技术丛书

我于1998年攻读沈阳药科大学药物分析学博士学位时开始关注中药领域科研，期间从选择复方甘草片作为毛细管电泳研究用样品开始，逐渐把科研全部转移到中药质量控制方面。2002年3月我有幸承担国家药典委员会“中药注射剂指纹图谱项目：射干抗病毒注射液和清热解毒注射液指纹图谱研究”，从此我的科研方向就定位于中药指纹图谱研究，成为我国批参与中药指纹图谱国家攻关的科技工作者。2006年获得国家自然科学基金重大研究计划支持“中药指纹图谱在线专家系统研究90612002”，这更坚定了我走中药指纹学研究之路的决心。

2007年应邀在《中南药学》第1期举办“中药指纹图谱专栏”（在这一专栏持续12年发表140余篇学术论文，给我提供了一个极好的科研平台并与《中南药学》杂志共同成长），开篇提出“中药指纹图谱学体系构建（TCM Fingerprintothology Construction）”，2008年应《色谱》邀请发表“中药指纹图谱学体系在中药创制中的作用”。因读者对“中药指纹图谱学”概念提出质疑，此后接受意见把“图谱”二字删除，于是诞生“中药指纹学”。中国是早利用指纹签名的国家，但指纹学并未诞生于中国，其核心技术均在国外。以史为鉴，在国际上我们早提出中药指纹学（TCM Fingerprintothology）并开展广泛深入研究（按英文构词法构造了fingerprintothology）。在2007年之后，我们一直想把“中药指纹学”成书出版，但12年里一直没能实现，回想原因还是科研管理效率不高。当中国把中医药作为国家战略的时刻，当中药质量一致性评价的号角即将奏响之际，我们适时推出《中药指纹学》一书供中药相关科研或教学参考。本书也可作为高年级本科生教材和研究生专业教材。

回想这一思想体系产生原因就是在2000～2012年间沈阳药科大学提供了宽松的学术环境，没有过分指标化追求SCI英文论文。这给了我自由学术发展的空间和时间，不急躁追求成果、能够安心地思考问题。中药定量指纹核心技术和中药标准制剂控制模式都是这段时间深入思索而得。可以预见我国中药一致性评价会历史性地选择这些方法，尤其系统指纹定量法（SQFM，获中国百篇影响国内学术论文），都是当初未曾预料到的。很荣幸能够带领中国个主组分为中药组分制剂——复方甘草片（289品种之一）开展质量一致性评价工作。

本书得以出版感谢国家自然科学基金委面上项目“铁霜替朱砂消除朱砂安神丸毒性的量-效-毒关系原理研究（81573586）”的资助，感谢沈阳药科大学所提供的优秀平台和各位同仁及本溪市经济技术开发区的支持，并感谢课题组研究生（其中章、第三章、第四章、第五章、第六章、第七章、第八章、第九章、第十章分别由储甜甜、兰丽丽、高倩楠、李琼、邢秀、李琼、闫慧、章越和邢秀整理；第二章、第十一章、第十二章、第十三章、第十四章分别由闫慧、王欣、戴婷婷、章越、王翌超整理和编写）与河北化工医药职业技术学院侯志飞副教授对此付出的艰辛劳动，同时感谢化学工业出版社给予的支持、信任和鼓励。谢谢你们的大力支持得以促成本书正式出版。

由于时间和精力所限，书中不足之处在所难免，敬请读者批评指正。

孙国祥

沈阳药科大学

2019年1月31日

《中药指纹学》全书共14章，主要内容涉及中药指纹学（第1章）、中药指纹测试学（第2章）、中药指纹信息学（第3、4章）、中药指纹质控学（第5～8章）、中药指纹药剂学（第9、10章）、中药指纹药动学（第11章）、中药指纹药代学（第12章）、中药指纹谱效学（第13章）、中药生物指纹学（第14章）。中药指纹学是以现代分析技术、中药学、中药化学、中药药理学、化学计量学和计算机科学等学科为依托，用系统性和整体性的方法研究中药（植物药）的物质基础、作用机制、药物动力学规律与相关制剂技术的崭新学科。

《中药指纹学》可作为中药学、中药分析、药物分析、生物药物分析等药学、中药学相关专业的研究生及以上教材，也可供从事药物分析、药物杂质分析、药物一致性评价等相关工作的人员参考使用。

孙国祥，沈阳药科大学，教授、副院长，1987年于兰州大学化学系毕业到沈阳药科大学一直从事分析化学教学和药物分析科研工作。2003年6月于沈阳药科大学获药物分析学博士学位。现任沈阳药科大学药物分析学教授，博士生导师。核心技术-系统指纹定量法（SQFM）获【中国百篇影响国内学术论文】，SQFM结合标准制剂控制模式能有效控制中药质量。有10篇论文入选【中国精品期刊学术论文F5000】。2002至2006主持承担国家药典委员会中药注射剂指纹图谱项目:射干抗病毒注射液指纹图谱研究(8味药复方)和清热解毒注射液指纹图谱研究(12味药复方)。在2006-2008年主持承担国家自然科学基金“以网络为基础的科学活动环境研究”重大研究计划课题过程中,与全课题组共同建立了具有自主知识产权的《中药指纹图谱在线专家系统》网格化人工智能平台(包括HPLC,GC,HPCE,TLC,DNA,X-射线衍射、光谱指纹图谱和中药GAP等在线子系统)。自2007年主办【中南药学】中药指纹图谱专栏11年,发表专栏学术论文130余篇。

从事：1.中药指纹学及其信息学研究；2.中药定量指纹评价理论和规范方法研究；3.中药一致性评价理论和评价方法研究；4.毛细管电泳优化方法及在药物分析中应用研究；5.基于质量平衡、能量平衡和药效平衡，用中药标准制剂控制模式和定量指纹评价中药质量一致性研究；6.中药毒性药味替换机理和可行性研究及中药重金属分析研究。

第1章  中药指纹学1

1.1中药指纹学概述1

1.2中药指纹学与中药现代化1

1.3中药指纹学的发展历程2

1.4中药指纹学体系3

1.4.1中药指纹测试学4

1.4.2中药指纹质控学5

1.4.3中药指纹药剂学6

1.4.4中药指纹药动学6

1.4.5中药指纹谱效学8

1.4.6中药生物指纹学9

1.5中药指纹图谱数据库的发展9

1.5.1阶段  单机数据库研究9

1.5.2第二阶段  网络智能化中药指纹图谱数据库研究10

1.5.3第三阶段  中药定量云计算标准指纹规范数据库研究10

参考文献11

第2章  中药指纹测试学13

2.1HPLC指纹图谱13

2.1.1HPLC指纹图谱基本特征13

2.1.2HPLC指纹图谱构建14

2.1.3HPLC指纹图谱数据处理15

2.1.4HPLC指纹图谱方法开发与应用15

2.1.5HPLC指纹图谱面临的问题16

2.2GC指纹图谱16

2.2.1GC指纹图谱基本理论16

2.2.2GC指纹图谱应用17

2.2.3GC指纹图谱应用前景18

2.3TLC指纹图谱18

2.3.1TCL指纹图谱的基本特征18

2.3.2中药指纹图谱对薄层色谱法的要求19

2.3.3中药TLC指纹图谱研究与应用19

2.4HPCE指纹图谱21

2.4.1HPCE的分离模式21

2.4.2HPCE的特点28

2.4.3分离条件的选择29

2.5IR指纹图谱32

2.5.1IR指纹图谱原理32

2.5.2NIR指纹图谱特点32

2.5.3IR指纹图谱研究与应用33

2.6X射线指纹图谱35

2.6.1X射线指纹图谱基本原理35

2.6.2X射线衍射法的特点35

2.6.3应用实例36

2.7UV指纹图谱37

2.7.1UV指纹图谱基本原理37

2.7.2紫外指纹定量法（QUFM）概述38

2.7.3UVFP建立方法38

2.7.4应用实例39

2.8NMR指纹图谱45

2.8.1NMR指纹图谱基本原理45

2.8.21H-NMR指纹图谱法鉴定植物类中药45

2.8.31H-NMR指纹图谱特点46

2.8.4应用实例46

参考文献48

第3章  中药指纹信息学51

3.1中药指纹整体定性定量相似度理论51

3.1.1定性相似度理论51

3.1.2定量相似度理论52

3.1.3定性相似度与定量相似度比较54

3.2中药全定性全定量质控体系56

3.2.1全定性相似度理论56

3.2.2全定量相似度及全定性全定量质控体系56

3.2.3评价体系应用原则58

3.2.4定性相似度和定量相似度关系58

3.2.5数值约比定理59

3.2.6全定性全定量质控体系全面控制银杏叶提取物质量60

3.3系统指纹定量法63

3.3.1系统指纹定量法的基本理论63

3.3.2系统指纹定量法评价牛黄解毒片质量64

3.3.3中药多级系统指纹定量法（M-SQFM）67

3.3.4中药质量金字塔和警示门69

3.4比率指纹定量法69

3.4.1比率指纹全定性全定量质控体系69

3.4.2比率全定性相似度理论70

3.4.3比率全定量相似度及全定性全定量比率法70

3.4.4系统比率指纹定量法（QRFM）72

3.4.5比率指纹图谱定量法评价柏子养心丸质量74

3.4.6其他应用78

3.5线性指纹定量法78

3.5.1线性指纹定量法理论78

3.5.2线性指纹定量法分类79

3.5.3分解相似度80

3.5.4线性指纹定量法评价苦参总碱质量80

3.5.5中药比率指纹约比定理85

3.6中药指纹超信息数字化质控判据85

3.6.1中药标准指纹图谱特征技术参数86

3.6.2中药指纹定性相似度和定量相似度86

3.6.3中药指纹相对统一化特征判据87

3.6.4中药指纹超信息数字化参数88

3.7中药指纹图谱不确定度与可靠度理论90

3.7.1中药标准指纹图谱可靠度理论90

3.7.2单批中药指纹图谱可靠度理论91

参考文献92

第4章  中药指纹在线专家系统和评价软件94

4.1中药指纹定量相似度评价系统94

4.1.1软件背景介绍94

4.1.2软件功能介绍94

4.2中药GC指纹图谱在线专家系统98

4.2.1中药GC指纹图谱在线专家系统结构98

4.2.2中药GC指纹图谱在线专家系统应用99

4.3中药HPLC指纹图谱在线专家系统102

4.3.1中药HPLC指纹图谱在线专家系统结构102

4.3.2中药HPLC指纹图谱在线专家系统应用103

4.4中药HPCE指纹图谱在线专家系统106

4.4.1中药HPCE指纹图谱在线专家系统106

4.4.2中药HPCE指纹图谱在线专家系统组成107

4.4.3样品预处理方法和毛细管电泳操作条件推荐109

4.4.4在线专家系统指导三七CEFP建立研究112

4.5中药IR指纹图谱在线专家系统113

4.5.1TCM-IRFP-ESG设计与建立113

4.5.2TCM-IRFP-ESG知识库构建113

4.5.3TCM-IRFP-ESG推荐系统构建113

4.5.4TCM-IRFP-ESG优化系统115

4.5.5TCM-IRFP-ESG评价系统构建116

4.5.6用IRFP-ESG指导射干IRFP建立116

4.6中药X射线衍射指纹图谱在线专家系统117

4.6.1TCM-XFP-ESG基本结构117

4.6.2TCM-XFP-ESG查询系统和知识库构建118

4.6.3TCM-XFP-ESG推荐系统118

4.6.4TCM-XFP-ESG优化系统118

4.6.5TCM-XFP-ESG评价系统119

4.6.6TCM-XFP-ESG的研究应用119

4.7中药GAP在线专家系统121

4.7.1TCM-GAP-ESG构建122

4.7.2TCM-GAP-ESG推荐系统122

4.7.3TCM-GAP-ESG优化系统123

4.7.4TCM-GAP-ESG评价系统125

4.7.5结论125

参考文献125

第5章  中药标准制剂控制模式建立与应用127

5.1中药标准制剂概念、来源、条件和复原校正128

5.1.1中药标准制剂128

5.1.2中药标准制剂的来源128

5.1.3中药标准制剂基础条件129

5.1.4中药标准制剂的复原和0误差校正129

5.1.5中药标准制剂的特点130

5.1.6参比制剂131

5.1.7中药标准制剂和参比制剂区别131

5.2中药标准制剂控制模式132

5.2.1中药标准制剂控制模式的建立132

5.2.2中药标准制剂控制模式的实现方式132

5.2.3中药标准制剂控制模式的标准操作规程137

5.3中药标准制剂控制模式对中药一致性评价的重要意义137

5.3.1中药指纹图谱基本控制模式137

5.3.2中药标准制剂模式强调固化指纹成分含量比例139

5.3.3中药标准制剂控制模式对中药一致性评价的重要意义139

5.4系统指纹定量法是中药质量一致性评价体系的核心控制方法140

5.4.1系统指纹定量法的两类实现方式140

5.4.2基于标准制剂控制模式的系统指纹定量法特征141

5.5中药标准制剂控制模式的应用142

5.5.1双标定量指纹法建立六味地黄丸对照指纹图谱动态技术标准研究142

5.5.2应用紫外光谱定量指纹图谱寻找标准制剂研究151

参考文献157

第6章  多元多维中药指纹图谱建立与评价159

6.1中药多维指纹图谱160

6.1.1多波长HPLC指纹图谱160

6.1.2HPLC多维指纹图谱174

6.1.3GC多维指纹图谱176

6.2中药多元指纹图谱技术177

6.2.1HPLC-GC联用指纹图谱177

6.2.2HPLC-CE联用指纹图谱178

6.2.3HPLC-TLC联用指纹图谱178

6.2.4高效液相色谱-紫外光谱（HPLC-UV）联用指纹图谱178

6.2.5薄层色谱-光谱联用指纹图谱178

6.2.6中药IR-UV联用指纹图谱179

6.2.7紫外和红外光谱指纹谱与燃烧热谱联合定量评价中药质量184

6.3多元多维指纹图谱的广泛应用186

6.3.1化学全成分指纹图谱186

6.3.2不同部位化学指纹图谱186

6.3.3组分中药指纹图谱186

6.3.4多肽谱和蛋白谱186

参考文献187

第7章  中药统一化指纹与相对特征指纹图谱190

7.1中药统一化指纹和相对统一化特征判据190

7.1.1中药统一化色谱指纹图谱191

7.1.2中药统一化指纹的定量转化规则191

7.1.3统一化指纹数字化评价理论191

7.2相对特征指纹图谱研究196

7.2.1相对特征指纹图谱196

7.2.2相对特征指纹的定量转化规则196

7.2.3相对特征指纹统一变换规则197

7.2.4统一化指纹与相对特征指纹关系197

7.2.5相对特征指纹的定量方法197

7.3统一化指纹与相对特征指纹特征判据的应用198

7.3.1石斛夜光丸统一化HPLC指纹和相对统一化特征判据199

7.3.2牛黄解毒丸统一化和相对特征HPLC指纹图谱202

7.3.3特征指纹定量法和多标定量指纹法评价血府逐瘀丸质量214

参考文献222

第8章  中药指纹质控学223

8.1指纹定量法测定指纹归属度和药效物质收率223

8.1.1指纹定量法原理223

8.1.2指纹定量法测定复方药效物质工艺收率225

8.1.3应用实例225

8.2中药数字化指纹图谱质控230

8.2.1射干230

8.2.2连翘234

8.2.3金银花239

8.2.4大青叶247

8.2.5栀子251

8.2.6甜瓜蒂259

8.2.7斑蝥264

8.2.8茵陈269

8.2.9刺五加275

8.2.10黄芩278

8.2.11知母281

8.2.12柴胡287

8.2.13三七291

8.2.14苦参295

8.2.15中国林蛙卵油305

8.3中药制剂数字化指纹图谱315

8.3.1复方丹参滴丸315

8.3.2射干抗病毒注射液324

8.3.3复方甘草片327

8.3.4柏子养心丸332

参考文献346

第9章  中药溶出指纹学347

9.1中药溶出度测定概况347

9.1.1溶出度测定原理348

9.1.2中药制剂溶出度影响因素348

9.1.3中药制剂溶出度测定方法349

9.1.4溶出在中药制剂中应用349

9.2中药全成分体外溶出度测定方法350

9.2.1紫外全指纹溶出度测定原理351

9.2.2实验方法选择351

9.2.3检测方法选择352

9.2.4数据分析处理353

9.3应用实例354

9.3.1材料与方法354

9.3.2结果与讨论355

参考文献358

第10章  中药组方智能预测361

10.1中药组方指纹研究思路361

10.1.1中药组方指纹图谱研究意义361

10.1.2中药组方指纹图谱研究目标362

10.1.3组方指纹图谱研究方法365

10.2中药组方指纹图谱智能预测复方质量370

10.2.1牛黄解毒丸指纹图谱和组方定量谱371

10.2.2组方谱代