生命密码2:人人都关心的基因科普

时光飞逝，生命密码系列的第二本书要和大家见面了。
生命密码系列书籍脱胎于我的一档日更电台节目《天方烨谈》，相较于几分钟的节目，分门别类、精心整理的文章信息量更大，也方便大家随时阅读。
我写这本书的初衷是希望和大家分享一些通俗易懂的生命科学知识，为对这一领域感兴趣的人提供靠谱的科普内容，如果能让公众理解科学、热爱科学，那就更好了。
生命密码系列的本书出版后，我陆续参加了一些科普活动，收到了不少有价值的反馈，部分读者还提出了对第二本书的期待，这让我在欣喜之余，也平添了几分压力，以及做出更优质内容的动力。
在与读者朋友们的交流中，我发现大家对生命健康问题很感兴趣，但很多人对决定生老病死的主要因素——基因，却陌生得很。我们为什么会生病？人类可能永生吗？如何生育一个健康的孩子？如何让“肿瘤君”滚蛋……其实，这些问题的答案便在遗传与环境中。与其他前沿学科不同，生命科学的研究与每个人息息相关，自然吸引了不少人的关注。
但这种“关注”也带来不少乱象，从各种赶时髦的基因科技流言中，便可窥一斑。作为一门前沿科学，从分子层面理解生命，存在一定的认知门槛，这也让生命科学成为谣言重灾区。对基因武器的恐慌自不必提，与致癌有关的谣言也层出不穷。
人天生会对未知的事物恐惧。对于新事物，大部分人会在不了解时便下意识否定，虽然质疑是科学精神之一，但思辨是更重要的科学精神。要清除蒙昧与谬误，就得消除科学家与公众间的知识鸿沟，保证大家是在同一平台，用同一种语言对话。所以，在生命这个话题上，我们要有统一的认识和理解。
哲学三问，生物思维
生命是什么？在20 世纪前半叶，热衷于解答这个问题的是物理学家，“养猫大神”薛定谔就是个中翘楚，他写了一本《生命是什么》，尝试从物理角度解答这个问题。这本书出版至今流行了70年，堪称经典。虽然书中种种只是薛定谔的大胆猜想，却也因此启发了不少杰出的物理学家因为寻找“生命力学”而终投入遗传学研究。生命科学研究在分子层面开始突破，相当程度得益于此书。
作为一名投身生命科学领域20 多年的理科生，我对这个问题的理解是——生命的本质是化学，化学的本质是物理，物理的本质用数学来描述。化学统一在元素上，经典物理统一在原子上，量子物理统一在量子上，而生命统一在DNA（脱氧核糖核酸）上。在我看来，生命正是由一群元素按照经典物理和量子物理的方式组合起来的一个巨大且复杂的系统。
英国科学作家保罗· 戴维斯在《生命与新物理学》一书中，把生命和量子物理的结合提升到新的水平，隐隐揭开了分子生命（DNA以上水平，原子基础）  量子物理（脑科学，量子基础）  信息论[生命以信息为通用货币，以bit（字节）为基础] 融合的序幕。从麦克斯韦妖1 到薛定谔的猫，从哥德尔不完备定理到香农定理……生命的起源与本质、自由意识是否存在的答案似乎呼之欲出。
地球存在了46 亿年，已知生命的历史已有34 亿年，我们是谁，因何诞生，去往何处，学界有着不同的认识。
自诩处于食物链的人类，放在地球亿万年尺度的背景来看，也只存在了短短的一瞬。莎士比亚的“人啊，你是宇宙的精华，万物的灵长”这句话在文学作品中无可厚非，但在生物圈中实在是自大之言，如果曾经的地球霸主们有灵性，听到了免不了对人类一顿鄙视加暴揍。即使是现在，人类在称王的道路上依然走得艰难。在我看来，地球之王是微生物，多细胞生物之王是昆虫，论生存实力，人类从来都是被碾轧的一方。
达尔文显然更客观，他说“人类的特征是两足直立行走、大的脑容量和高的智力”，侥幸站上食物链，也只是演化的偶然。在今天看来，这个定义并不完善，我们或许应该说，人是具有23 对染色体，基因组为30 亿对碱基，基因总量约为22 000 个，以及携带了10倍于人体细胞数量的微生物的有机体。
虽然相较于过去，我们对“我”的理解，已经有了长足的进步，可这依然不一定是生命的真相。演化还在继续，“造物主”也可能随时喊停，而探索未知，正是科学的意义，也是人的独特性所在。
让电动车普及，火箭回收，并意欲移民火星的商业奇才马斯克，曾将自己独特的思维方式归结为性原理。这个概念初源自哲学，就是透过表象看本质的思维方式。每个学科都有性原理，演化的思想，即遗传与变异是生命的本能，也是生命的性原理，是生命科学为我们提供的一种新的思维方式。
当你苦恼在人生选择方面，隔代如隔山的交流鸿沟时，演化历程会告诉你，这正是地球生命前进的动力——与祖先做出不一样选择的狼变成了忠诚的狗，两栖动物的出现也是因为有鱼选择离开水域，人之所以能够制造并使用工具，或是因为某些特立独行的祖先，选择了从树上下来解放了双手（前爪）……
当你自视甚高忘乎所以时，自然历史会告诉你，人虽然自诩万物之灵，也只是被无序的演化之手推上王座的生物之一，并不代表我们有权利凌驾于万物之上，或是对自然索取无度。用客人而非主人的心态看待自己与外界的关系，就能在生活中保持谦卑。
当你陷入生老病死的恐慌时，翻翻地球生命历史，正视生命的衰亡与正视生命的诞生一样，是再自然不过的事情。人类在疾病方面虽然存在认知局限，但在对抗疾病方面一直有突破与创新。比如现在我们知道，癌症是一种基因病，开始探索用免疫系统对抗肿瘤，从分子层面对肿瘤进行预防、早筛、诊断、治疗、预后监测，终有将癌症变为慢性病的一天。
自十几年前，人类基因组被破译以来，我们从分子层面了解了生命的组成，科技的发展又让个人基因组测序的时间和成本从13 年、38 亿美元到如今的2 天、3 800 元人民币，我们甚至能用2019 年的智能手机在不到一天的时间里分析15G 的个人基因组序列，“人人基因组时代”日趋接近。这是人类攻克疾病战役中的集结号，也是科技引领下值得期待的未来。

这本书分为四部分，从四个角度阐释了与人类密切相关的基因科学知识。
解读植物的演化：“水果自由”到底还有多远？是我们驯化了植物，还是植物驯化了我们？植物也有情绪吗？植物在这颗星球上的历史很多都超过人类，我们应从它们的演化中体会生命的神奇与力量。
揭开动物的奥秘：食鹿茸真的有益健康吗？失落的恐龙世界还会重返人间吗？“三级”动物的生存史给人类带来哪些启示？我们与动物一样，只是自然界的一部分，只有互相尊重、和谐相处，才是人类的长存之道。
关注人类的健康：新冠病毒与蝙蝠到底有何关系？现实中真的存在超能者吗？遗传会带给人类怎样的厄运？这些问题的答案在遗传与环境中。与其他前沿学科不同，生命科学的研究与每个人息息相关，纠正误区正是科普的价值所在。
憧憬基因科学铸就的未来：基因编辑真的可以创造“新人类”？用免疫疗法治疗癌症是“天使”还是“魔鬼”？如何给生命进行备份？“人人基因组时代”日趋接近，这是人类攻克疾病战役中的集结号，也是科技引导下值得期待的未来。
虽然相较于过去，我们对“我”的理解，已经有了长足的进步，可这依然未必是生命的真相。探索未知是科学的意义，也是人的独特性所在。
如果说生命不过是一套复杂的代码，那么相信人类的代码中有爱。愿你在生命科学的世界里，发现新的乐趣和方向。

《生命密码》作者，华大基因CEO，哥本哈根大学博士，基因组学研究员。大学毕业后加入华大基因，曾主持、参与近百个国际基因组合作项目，是“非典”和“新冠”科研攻关主要参与者，在《自然》等国际知名学术期刊发表60余篇论文（含合著）。发起并支持狒狒/山魈基因组、大豆回家、生命周期表、狂犬病科研等公益计划。
他主张将科技力量与人性光辉结合，带领团队组织科技援藏，先后成立“华基金”“光基金”等公益基金，关注全球遗传疾病、肿瘤及传/感染疾病，致力于推动基因科技普惠人类。
他认为，科普即公益。他是“天方烨谈”基因电台和“尹哥聊基因”公众号的主创，也是科普圈、媒体圈、财经圈、科研圈颇受欢迎的生物界“名嘴”，更是用自己的力量带动更多人，让生命科学走向流行。

推荐序一　科学是甜美的　
推荐序二　说你听得懂的科学　
推荐序三　生命中的因和果　
前言　用生命科学思维理解世界
第1章 草木浮生地久长
一碗米饭的故事　
“我从山中来，带着兰花草”　
飘洋过海来“辣”你　
“水果自由”还远吗？　
且祈麦熟得饱饭　
植物驯化了人类？　
植物也有情绪？　
那些“荣获”诺贝尔奖的植物　
第2章 侣鱼虾而友麋鹿
一只蚕宝宝，荣光丝绸路　 
大吉大利，科学吃鸡　 
“三极”动物逆境求生史　 
昆虫世界见闻录　 
夜访“鲨”先生——真实之梦？　 2 
为谁辛苦为谁甜　 
失落的恐龙世界　 
且放白鹿青崖间　 
第3章 人生代代无穷已
肠道菌群：身体代谢的指挥家　
“众病之王”史事　
遗传的厄运　
世人应无“恙”　
新冠肺炎的教训：“蝠”兮祸所依，野味切莫吃　
从“望闻问切”到病原精准检测　
现实中的“X战警”　 
医学简史：群星璀璨，大医精诚
第4章 平生学术在斯民
基因编辑制造“新型人类”？　
超级测序仪争霸战　
表观遗传，到底是个啥？　
让DNA分子倍增的魔法：PCR技术发明史　
干细胞研究造假大事记　
生命本无性，演化自扰之　
免疫疗法是天使还是魔鬼？　
给生命做一个备份　
附录 生命周期表
致 谢

这本书分为四部分，从四个角度阐释了与人类密切相关的基因科学知识。
解读植物的演化：“水果自由”到底还有多远？是我们驯化了植物，还是植物驯化了我们？植物也有情绪吗？植物在这颗星球上的历史很多都超过人类，我们应从它们的演化中体会生命的神奇与力量。
揭开动物的奥秘：食鹿茸真的有益健康吗？失落的恐龙世界还会重返人间吗？“三级”动物的生存史给人类带来哪些启示？我们与动物一样，只是自然界的一部分，只有互相尊重、和谐相处，才是人类的长存之道。
关注人类的健康：新冠病毒与蝙蝠到底有何关系？现实中真的存在超能者吗？遗传会带给人类怎样的厄运？这些问题的答案在遗传与环境中。与其他前沿学科不同，生命科学的研究与每个人息息相关，纠正误区正是科普的价值所在。
憧憬基因科学铸就的未来：基因编辑真的可以创造“新人类”？用免疫疗法治疗癌症是“天使”还是“魔鬼”？如何给生命进行备份？“人人基因组时代”日趋接近，这是人类攻克疾病战役中的集结号，也是科技引导下值得期待的未来。
虽然相较于过去，我们对“我”的理解，已经有了长足的进步，可这依然未必是生命的真相。探索未知是科学的意义，也是人的独特性所在。
如果说生命不过是一套复杂的代码，那么相信人类的代码中有爱。愿你在生命科学的世界里，发现新的乐趣和方向。

《生命密码》作者，华大基因CEO，哥本哈根大学博士，基因组学研究员。大学毕业后加入华大基因，曾主持、参与近百个国际基因组合作项目，是“非典”和“新冠”科研攻关主要参与者，在《自然》等国际知名学术期刊发表60余篇论文（含合著）。发起并支持狒狒/山魈基因组、大豆回家、生命周期表、狂犬病科研等公益计划。
他主张将科技力量与人性光辉结合，带领团队组织科技援藏，先后成立“华基金”“光基金”等公益基金，关注全球遗传疾病、肿瘤及传/感染疾病，致力于推动基因科技普惠人类。
他认为，科普即公益。他是“天方烨谈”基因电台和“尹哥聊基因”公众号的主创，也是科普圈、媒体圈、财经圈、科研圈颇受欢迎的生物界“名嘴”，更是用自己的力量带动更多人，让生命科学走向流行。

基因编辑制造“新型人类”？
2018 年11 月26 日，世界上首批已知经过基因编辑的婴儿，双胞胎女婴“露露”和“娜娜”在中国出生。负责该项目的研究者表示，这对女婴的CCR5 基因经过了基因编辑，这使她们生来就能预防艾滋病病毒的侵染。
此消息一经公布，便在国内外引发了巨大争议。“基因编辑婴儿”的诞生，到底是利用高科技让人类远离疾病威胁的福音，还是罔顾科研伦理道德的违规行为？这还要从基因编辑技术的前世今生说起。
何为基因编辑
基因编辑技术是对基因进行DNA 片段插入或者敲除，以改变生物遗传性状的技术。它与传统转基因技术的区别是转基因是把外源基因转入生物的染色体中，而基因编辑技术是对原有基因进行修改。早期的基因编辑技术包括锌指核酸内切酶（zinc-finger nucleases，ZFN）技术和类转录激活因子效应物核酸酶（Transcription Activator-like effector nucleases，TALEN）技术。这两种技术都能对基因进行定点编辑，但成本更低、操作更简便、准确度更高的CRISPR-Cas9 技术问世后，迅速取代了前两种基因编辑技术，现在说起基因编辑，基本上指的都是CRISPR-Cas9 技术。
CRISPR-Cas9 技术的发明灵感来源于细菌或古菌的免疫防御系统。当病毒入侵，把自己的DNA 整合到细菌或古菌染色体中时，细菌或古菌便会识别病毒的DNA 序列，把一小段病毒DNA 整合到细菌或古菌染色体中名为CRISPR 序列的串联重复序列里；当同样的病毒再次入侵时，CRISPR 序列附近的Cas 9 基因便会表达Cas9 蛋白，该蛋白能针对性地识别被整合到CRISPR 序列的那段病毒DNA，从而对具有含有同样DNA 片段的一切DNA 进行切割，达到消灭病毒的目的。
Cas9 属于Ⅱ型CRISPR/Cas 系统，Cas9 蛋白对病毒DNA 的识别，需要借助一段结合在该蛋白上的RNA，这段RNA 与靶标DNA 互补，所以只要双链DNA 上存在与这段RNA 互补的序列，并且末端含有Cas9 的特异性识别位点，Cas9 蛋白就会将它们切割。
也就是说，利用此技术进行基因编辑时，只要给要切割的DNA 人为合成一段互补RNA，使之与Cas9 蛋白结合，Cas9 蛋白就会识别这段DNA 并进行切割，此时研究者便可以对这段DNA 进行剪除，或者将一段新的DNA 整合到被剪切的位置。
2012 年，来自法国和美国的两位女科学家埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）和詹妮弗· 杜德娜（Jennifer Doudna）首次用CRISPR-Cas9 技术对DNA 进行了编辑。随后，华裔科学家张锋改良了该技术，用此技术对体外培养的人类细胞进行了基因编辑，这是此技术首次被应用于真核生物。
基因编辑技术在使用过程中可能出现失误，导致该切割的基因没被切割，不该切割的正常基因反而被误切，这种情况叫脱靶。从目前的检测结果来看，CRISPR-Cas9 技术的脱靶率相对较低，比其他基因编辑技术相对安全，已经在多个领域开始应用。
基因编辑的应用
神器在手，焉有不用之理。CRISPR-Cas9 技术的出现大大降低了科研成本，为新研究提供了强大的新工具，让生命科学走进了全新的纪元。此外，CRISPR-Cas9 技术能准确、便捷地改造生物基因，为不少重症患者带来了康复的希望。
2016 年，张锋等研究人员用CRISPR-Cas9 技术治疗一种名为杜氏肌肉营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）的遗传病，实验结果显示，经过基因治疗的动物模型病情得到了改善。
另外也有研究证明，此技术可用于治疗地中海贫血和镰刀型贫血，将致病基因编辑为正常基因，便可让患者康复。而张锋的同门师妹杨璐菡，则致力于用CRISPR-Cas9 技术清除猪基因组中的内源性逆转录病毒，并减少猪器官移植人体时产生的免疫排斥，培养出能为人体提供移植器官来源的基因编辑猪。
CRISPR-Cas9 技术还能应用于肿瘤的免疫治疗。将肿瘤患者的T细胞进行基因编辑，可以提高T 细胞对肿瘤细胞的识别、杀伤能力，再将经过基因编辑的T 细胞注射回患者体内，这些细胞便会自发清除体内的肿瘤细胞。此外，研究人员还能用CRISPR-Cas9 技术分别切割肿瘤细胞的各个基因，通过观察每个基因被切除后肿瘤细胞的生理活动，寻找使肿瘤细胞逃过免疫杀伤的基因，从而针对这些基因设计靶点药物，提高药物对肿瘤细胞的杀伤率。
就连一直被认为是“可防不可治”的唐氏综合征，都有望通过CRISPR-Cas9 技术进行治疗。唐氏综合征是因为患者比常人多了一条21 号染色体所致，如果能用CRISPR-Cas9 技术敲除那条多余的21号染色体，便有望让患者的染色体数目恢复正常。但患者体内共有3条21号染色体，如果在敲除时不加区别地把3 条染色体统统敲除，那就是治病不成反要命了。所以，研究人员还需要设计出针对多余21 号染色体的敲除方案，特异性地把那条染色体敲除。这是一个相当艰难的工作，研究人员现在仍在努力。
除了定向地切割并编辑双链DNA 外，美国博德研究所刘如谦（David Liu）团队进一步拓展了CRISPR-Cas9 系统的应用，用失去酶活性的CRISPR 蛋白融合一种可以替换碱基的酶，构建了可以不经切割直接修改单个碱基序列的单碱基编辑工具（base editing，BE）。
单碱基编辑工具不会引入DNA 切割，因此可以在一定程度上避免引入基因组的不稳定性。考虑到人类遗传病中有很大一部分都是单碱基突变造成的，能够精确修改的单碱基编辑器在医学应用上将会大有潜力。
基因编辑可否改造人类
既然基因编辑能治疗如此多的疾病，那回到开头的问题：在人类出生前便对其CCR5 基因进行编辑，使人类免受艾滋病的威胁，算不算功德一件？
很遗憾，这一对女婴都没能改造成功，从公布的结果来看，对她俩的基因编辑都出现了“脱靶”的现象。而且即使正确改造了CCR5基因，这对基因编辑女婴也并非与艾滋病完全绝缘，因为编辑CCR5基因只能预防某个亚型的艾滋病毒，其他亚型的艾滋病毒还是有机
会感染CCR5 基因改变者。其实，只要在日常生活中注意防范，无须进行基因改造也能预防艾滋病。即使父母患有艾滋病，在医疗技术的辅助下也能生下健康的孩子。此外，《自然· 医学》（Nature Medicine）发表的研究论文指出，同源染色体上两个CCR5 基因都被改造的人，不但寿命更短，感染流感、西尼罗河等病毒的风险也比普通人更高。也就是说，改造CCR5 基因对这对女婴来说，预防艾滋病的意义其实并不大，还给她们增加了不少其他风险，有点得不偿失。
如今，用CRISPR-Cas9 技术改造哺乳动物的基因，国内外不少实验室都能做到，并非什么尖端科技，广大科学家没有制造出基因编辑婴儿，完全是“非不能也，实不为也”。基因编辑技术目前大部分还处于科研实验阶段，尚未成熟到可以广泛用于人类的地步，在其安全性还没得到充分验证之前，就让基因编辑婴儿作为试验品降生，无疑是对生命安全、伦理道德极大的不尊重。而基因编辑也给这对女婴造成了终身的影响，她们在今后的人生中，不但要承担该技术可能带来的后遗症，还要以“试验品”的身份面对旁人异样的目光，她们经过编辑的基因还会遗传给后代，影响她们后代的健康。为此，国内100 多名科学家联名表达了对这一行为的反对和谴责，而中国也正在加速推进《生物安全法》的立法工作，拟对生物技术谬用等行为做出处罚。
与之相对的，基于合理的科研和临床设计，遵循规范的流程操作和伦理审批，CRISPR-Cas9 技术应用于临床治疗是有着光明前景的。张锋及其团队于2013 年创立的Editas公司一直致力于推进CRISPR-Cas9 技术的临床应用。2018 年底，FDA 已接受该公司产品EDIT-101 的新药研究（Investigational New Drug，IND）申请，允许其开展基因编辑临床试验，治疗莱伯氏先天性黑蒙10 型（Leber congenital amaurosis 10，LCA10）眼病。这也预示着CRISPR-Cas9技术的力量将有可能改变世界各地严重疾病患者的生活，为医学治疗带来新的福音。
技术无罪，罪在人心。CRISPR-Cas9 技术本是人类科技的一大进步，它的诞生旨在消灭疾病、造福人类，不应成为某些人进行非法人体试验、哗众取宠的工具。任何一种科技，都要正确利用才能体现其价值，滥加使用将会后患无穷。