醉茄内酯类化合物研究

醉茄内酯是一类天然存在的具有麦角甾烷骨架结构的C28类固醇化合物，其结构中C-22和C-26被氧化形成一个α, β-不饱和内酯环。1965年，个该类成分—withaferin A从南非醉茄（Withania somnifera）中被分离鉴定出来，因此，这类化合物被命名为“醉茄内酯（withanolide）”。随着分离、分析技术的发展进步，过去的50余年里已有700余种醉茄内酯类单体化合物陆续被分离解析出来。这类化合物之所以能够吸引众多研究者的关注，不仅因其具有复杂的结构特征，更主要是它们具有多重生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、免疫调节与抑制、对神经系统影响等方面作用，从而在药物研发中表现出较好的开发潜力和应用前景。

自1999年开始，本课题组以洋金花治疗银屑病有效成分研究为源头，先后对白曼陀罗的花（洋金花）、叶、种子等不同部位以及部分其他曼陀罗属植物进行了深入系统的化学成分研究，发现了一系列具有新颖结构的醉茄内酯类化学成分。以上研究获得了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、全国优秀博士学位论文作者专项资金项目、黑龙江省杰出青年科学基金项目等的资助支持，同时，本书的出版还得到了国家科学技术学术著作出版基金的资助。目前，本课题组已分离、鉴定了119种醉茄内酯，其中83种新化合物已公开发表。在研究过程中，我们发现此类化合物结构复杂，立体构型的确定较为困难，且相关波谱学规律的研究报道较少。基于长期以来我们对该类化合物的结构解析经验，本课题组曾对醉茄内酯的波谱学规律进行梳理总结并发表了相关学术论文，对该类化合物的快速发现和结构确定起到了积极的指导作用，但由于篇幅有限未能详尽。同时，在整理文献时发现对该类化合物的构效关系、生物合成方面的系统总结较少。因此，为促进醉茄内酯类化合物的深入研究，特著此书，以期能帮助介入醉茄内酯研究领域的相关研究者更好地了解此类化合物。

本书概述部分整理了目前公开发表的731个醉茄内酯（1965.6.1至2019.12.31）的植物分布情况，94%的此类成分分布于茄科；第1章针对731个醉茄内酯进行了化学结构分类；第2章系统地总结了醉茄内酯的波谱学特征，并围绕醉茄内酯中C-20和C-22位手性中心立体构型的确定方法进行了重点阐述；第3章介绍醉茄内酯的生物合成途径，包括涉及的关键酶的生物学功能、细胞定位等分子生物学方面的研究进展；第4章对醉茄内酯的理化性质及提取分离方法进行介绍；第5章对醉茄内酯的药理作用、生物活性及其构效关系进行了归纳总结。为方便读者更直观地熟悉和掌握醉茄内酯的波谱学特征，进一步印证并挖掘此类化合物的波谱学规律。

本书适用于中药化学、天然药物化学、有机化学、医药学、生物工程及植物学等相关专业的研究生、教师和科研人员阅读，也可作为相关领域科研人员的参考书。

由于时间仓促，编者知识、水平和能力有限，编写不当之处恳请广大同行和读者见谅，敬请不吝赐教、给予斧正！

2021年3月于哈尔滨   

该书为国内外首次介绍醉茄内酯类化合物的一本专著，以大量国内外文献作为理论参考依据，结合作者长期的科研成果，系统全面地总结了醉茄内酯类化合物的多方面特征，在整理化合物结构分类的同时，将所有的该类化合物的结构式与碳谱数据全部列出，经过分析梳理的构效关系对于开发新药具有很重要的指导性意义，总结发现的波谱学特征对该类化合物的结构解析具有重要的应用价值。该书既有对前人工作的总结，同时又指出了今后此类化合物的研究发展方向，理论创新性与实际应用性并重，适合中药化学、天然药物化学以及从事新药研发研究工作人员。

该书为国内外首次介绍醉茄内酯类化合物的一本专著，以大量国内外文献作为理论参考依据，结合作者长期的科研成果，系统全面地总结了醉茄内酯类化合物的多方面特征，在整理化合物结构分类的同时，将所有的该类化合物的结构式与碳谱数据全部列出，经过分析梳理的构效关系对于开发新药具有很重要的指导性意义，总结发现的波谱学特征对该类化合物的结构解析具有重要的应用价值。该书既有对前人工作的总结，同时又指出了今后此类化合物的研究发展方向，理论创新性与实际应用性并重，适合中药化学、天然药物化学以及从事新药研发研究工作人员。

杨炳友，黑龙江中医药大学药学院，教授，现任国家中医药管理局中药化学重点学科带头人，国家一级重点学科中药学学科后备带头人。为百千万人才工程国家*人选、有突出贡献中青年专家、龙江学者特聘教授、全国**博士学位论文作者、省政府特殊津贴专家、省杰出青年科学基金获得者、中国中西医结合##青年贡献奖获得者、哈尔滨市自然科学学术界新时期领军人才、省青年五四奖章获得者、省青年科技奖获得者、世中联合会中药化学专业委员会副秘书长和国家执业药师资格考试命审题专家。

概述 1

第1章  醉茄内酯的化学结构分类 8

1.1   Ⅰ类醉茄内酯 13

1.1.1  5β,6β-环氧型（5β,6β-epoxides） 13

1.1.2  2,5-二烯型（2,5-dien） 21

1.1.3  3,5-二烯型（3,5-dien） 26

1.1.4  5-烯型（5-ene） 27

1.1.5  6α,7α-环氧型（6α,7α-epoxides） 32

1.1.6  5α,6α-环氧型（5α,6α-epoxides） 36

1.1.7  6β,7β-环氧型（6β,7β-epoxides） 37

1.1.8  多羟基型（polyhydroxy） 37

1.1.9  2,4-二烯型（2,4-dien） 43

1.2   Ⅱ类醉茄内酯 44

1.2.1  withaphysalins 44

1.2.2  withametelins 46

1.2.3  acnistins 48

1.2.4  芳香环型（aromatic ring） 50

1.2.5  14α,20α-环氧型（14α,20α-epoxides） 52

1.2.6  sativolides 53

1.2.7  降莰烷型（norbornanes） 54

1.2.8  subtriflora-δ-lactones 55

1.2.9  spiranoid-δ-lactones 56

1.2.10  withajardins 56

1.3   其他类醉茄内酯 58

第2章  醉茄内酯的波谱学规律研究 63

2.1   UV和IR 63

2.2   MS 65

2.3   NMR 68

2.3.1  1H-NMR 68

2.3.2  13C-NMR 75

2.3.3  构型的确定 91

2.4   基于波谱学规律的醉茄内酯化学成分结构确定 95

2.4.1  5β,6β-环氧型-withaferin A (59)[29]化学结构的确定 95

2.4.2  2,5-二烯-daturataturin A (176)[367]化学结构的确定 97

2.4.3  3,5-二烯-daturametelin I (207)[370]化学结构的确定 99

2.4.4  5-烯-baimantuoluoline W (308)[346]化学结构的确定 100

2.4.5  6α,7α-环氧-12-deoxywithastramonolide (336)[134]化学结构的确定 103

2.4.6  多羟基型-withafastuosin E (405)[270]化学结构的确定 104

2.4.7  2,4-二烯-daturametelin J (495)[368]化学结构的确定 105

第3章  醉茄内酯的生物合成 108

3.1   生物合成途径 108

3.2   关键酶的基因调控 110

3.2.1  3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGR） 110

3.2.2  角鲨烯合成酶（SQS） 111

3.2.3  角鲨烯环氧酶（SQE） 112

3.2.4  NADPH-细胞色素P450还原酶（CPR） 113

3.2.5  环阿屯醇合酶（CAS）和羊毛固醇合成酶（LAS） 114

第4章  理化性质与提取分离 116

4.1   理化性质 116

4.1.1  物理性质 116

4.1.2  化学性质 119

4.2   提取 122

4.2.1  提取方法 122

4.2.2  提取溶剂 123

4.3   分离 124

4.3.1  硅胶柱色谱 125

4.3.2  氧化铝柱色谱 126

4.3.3  聚酰胺柱色谱 126

4.3.4  凝胶柱色谱 127

4.3.5  MCI凝胶柱色谱 127

4.3.6  十八烷基硅烷（ODS）柱色谱 128

4.3.7  高效液相色谱（HPLC） 128

4.3.8  大孔树脂色谱 130

4.4   提取和分离实例 132

第5章  醉茄内酯的药理活性与生物活性 135

5.1   抗肿瘤作用 136

5.1.1  细胞毒活性 138

5.1.2  诱导细胞分化 138

5.1.3  COX-2选择性抑制活性 139

5.2   抗菌抗炎作用 139

5.3   免疫调节与抑制作用 140

5.4   对神经系统的影响 141

5.4.1  影响神经轴突生长和突触重建 141

5.4.2  神经保护作用 141

5.5   杀利什曼原虫活性 142

5.6   其他作用 142

参考文献 172

该书为国内外首次介绍醉茄内酯类化合物的一本专著，以大量国内外文献作为理论参考依据，结合作者长期的科研成果，系统全面地总结了醉茄内酯类化合物的多方面特征，在整理化合物结构分类的同时，将所有的该类化合物的结构式与碳谱数据全部列出，经过分析梳理的构效关系对于开发新药具有很重要的指导性意义，总结发现的波谱学特征对该类化合物的结构解析具有重要的应用价值。该书既有对前人工作的总结，同时又指出了今后此类化合物的研究发展方向，理论创新性与实际应用性并重，适合中药化学、天然药物化学以及从事新药研发研究工作人员。

杨炳友，黑龙江中医药大学药学院，教授，现任国家中医药管理局中药化学重点学科带头人，国家一级重点学科中药学学科后备带头人。为百千万人才工程国家*人选、有突出贡献中青年专家、龙江学者特聘教授、全国**博士学位论文作者、省政府特殊津贴专家、省杰出青年科学基金获得者、中国中西医结合##青年贡献奖获得者、哈尔滨市自然科学学术界新时期领军人才、省青年五四奖章获得者、省青年科技奖获得者、世中联合会中药化学专业委员会副秘书长和国家执业药师资格考试命审题专家。