有机合成工艺研究与开发

“在科学方面有一个趋势，即专业知识越来越细分。因为我们过于专注细节导致错过了整体。”

—Linda S. Birnbaum，国家卫生科学研究所所长

[Hogue, C. Chem. Eng. News 2009, 87(5), 26.]

“科学发现在于见人之所能见和想人之所不能想。”

——Albert Szent-Gyorgyi，匈牙利生物化学家，1937年诺贝尔奖获得者

过去的十年里，在文章、综述及书籍中，以及电子书、博客和网络上有大量有关工艺化学的技术信息。借助这么多的可用信息，工艺化学家和工程师不断扩大和深化相关基础知识。因此我认为本版中所呈现的内容比上一版更高级。

这个版本的重点与上一版相同：为“小分子”制备提供全面、逐步的有机制备工艺研究与开发的方法。该方法体现在章节的次序安排中。本书讨论了怎样进行和为什么进行这样的操作，然后通过成功案例说明原理。书中很少有方程式，主要包括一些读者可能陌生的有价值的方程。通过了解工艺和操作中“怎么做”和“为什么”，读者有能力制订出切实可行的方法解决目前工艺过程中所面临的挑战。我选择用来说明实际的例子，以及工艺过程中许多其他有趣的例子，都在参考文献中引用了。相对于上一版，本版中大部分材料是全新的：几乎85%的参考文献发表于1999年以后。

这个版本包括许多新的或扩展的主题。第2章，安全及注意事项是新设立的章节。在该章节中，我积极提倡安全注意事项来引导安全、可靠、高效工艺的发展，而不是强调安全的限制和负面效应。第3章，工艺路线的选择，随着绿色化学的发展路线得到了扩展，并且强调生物催化是一种更高效的设计路线。第4章，试剂的选择，强调了生物催化和相转移催化的应用。在第5章中扩展研究了溶剂的影响。第8章侧重在试点工厂中大规模生产和制造过程，以及在实验室中的实际考虑。因为早期的工艺研究工作发现第8章不太适用，因此我把它与其他章节分开来；然而，理解这一章的注意事项能够加快新化学实体（NCEs）和活性药物成分（APIs）的规模化和发展。第10章是新增章节，重点讨论金属有机反应的优化方法。第11章后处理是扩展多的章节。第12章中详细地介绍了许多结晶的例子。第13章，产物的终形态，包括一部分基因毒性杂质和大部分多晶型。第14章主要讨论连续反应。第15章精炼过程是新增章节。第16章概述了工艺过程和实施。因为手性合成已经编进工艺化学，因此读者可以在这本书中找到手性操作和减少手性损失的方法。

近期的文献十分强调绿色化学。近几十年来，化学家和工程师们一直努力减少浪费，降低成本制造，并设计大规模生产及常规的原料药制造过程中的安全措施。把这些因素与其他因素结合作为“绿色化学”，能够推进工艺化学的发展。绿色化学的例子贯穿在整本书中。我期待有一天绿色化学能够成为工艺研究的重要部分，而不是我们努力把这些进展贴上绿色化学的标签。

在实验室、中试工厂和生产中，安全是需要考虑的因素。在本版中，我试图利用文中的这些词语使人们注意安全和安全操作。在图中我经常提及淬灭剂，因为过量的淬灭剂是有害的；理想的情况是，每一种合成转化用的淬灭和后处理条件都应该在合成方案下面描述。而后处理和分离不应该在与它们不相关的讨论中进行描述。通过回顾这本书和引用的参考文献中的操作，读者可以开始考虑开发安全的实验条件。进行任何大规模反应前，首先应该进行合适的安全性研究（化学危险性评估、毒理学研究和潜在的环境影响）。读者必须承担他或她自己及附近环境的安全责任。

有许多人帮助我准备这本书。感谢德地氏（De Dietrich）的提姆·埃尔斯，迪迪埃·班诺特，戴夫·伯迪克，富·卡特，雷·康罗，迈克·克鲁斯克，戴夫·尼斯，高志农，马克·哈尔彭，彼得·哈林顿，加尔特·胡伊斯曼，约翰·奈特，特雷弗·莱尔德，威廉·梁，刘建伟，汉斯·马格，安·纽曼，比尔·纽金特，韦恩·斯劳森，戴维·史奴顿，麦克·斯坦，安迪·蒂斯代尔，艾伦·苔丝，伊丽莎白·维达斯，罗布·沃特迈尔，史蒂芬·韦斯曼和格雷格·费德罗兹非常有益的讨论和信息。感谢那些参与我短暂课程的人，感谢他们的反馈和经验分享。感谢PerkinElmer Informatics（CambridgeSoft公司前身）提供一份详细的化学结构图，在这本书中用来表示结构和反应。后，我要感谢安德里安·谢勒和Elsevier出版社的路易莎·哈钦斯在这个项目上的信任及继续支持本版书籍。

这本书中的信息应该被看作是指导原则，而不是严格的规定。我总是对那些与原则相反的例子感兴趣。我也欢迎大家指出书中不可避免的错误。

尼尔 G. 安德森

快速将一个化合物投放市场并获得利润，要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。快速、成功地工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。然而，对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到，它需要在企业历练很多年才能够获得。这本书详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，手把手的、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题，包括合成路线、试剂、溶剂的选择，催化反应的优化，手性合成以及绿色化学合成。这本书重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺。它将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择，反应条件的开发，反应后处理，结晶，等等。本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验，提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。

陈芬儿，复旦大学化学系，教授，博导，药物合成化学家，中国工程院院士。现任中国药学会药物化学专业委员会委员，上海市药学会药物化学专业委员会委员,分别为“anti-Cancer Drug Discovery”，“Drug Discoveries & Therapeutics”,《药学学报》，《中国药物化学杂志》，《中国医药工业杂志》编委。荣获2007年度国家科技进步奖二等奖。2006年获何梁何利奖，2006年获上海市发明家奖，2006年获上海市科技创新英才奖，2005年获国家技术发明二等奖，2005年获中国专利金奖， 2004年获上海市发明创造专利一等奖、2003年获上海市科技进步一等奖和中国技术市场协会金桥奖，2003年获得*科技进步一等奖。研究领域：1、药物合成化学研究；2、天然药物的不对称工业全合成研究；3、不对称催化反应及其在手性药物合成应用研究；4、基于计算机辅助药物设计和药物作用机理设计抗HIV新药的研究Neal G. Anderson,尼尔·G·安德森博士，曾在制药行业的化学工艺研发部门工作过30多年。他从伊利诺斯大学获得学士学位，从密歇根赶学获得药物化学博士学位，并在麦克尼尔实验室完成了博士后研究。在新泽西州新布伦瑞克市的施贵宝公司近20年工艺研发生涯，拥有了丰富的实验室、中试研发经验。

第1章  概述 001

1.1  引言 001

1.2  大规模生产中设备注意事项 006

1.3  大规模生产的优化操作 010

1.4  专利方面的考虑 013

1.5  总结与展望 013

参考文献 016

第2章  工艺过程的安全 019

2.1  引言 019

2.2  使用环境危险化合物的注意事项 020

2.3  化合物的毒物学危险 021

2.4  化学反应危险的控制 025

2.5  安全的前景 036

参考文献 037

第3章  合成路线的选择 041

3.1  引言 041

3.2  绿色化学的思考 043

3.2.1  分析废物流（绿色化学原则） 048

3.2.2  原子经济性（绿色化学第二原则） 050

3.2.3  更低危险性的合成步骤（绿色化学第三原则） 051

3.2.4  减少使用保护基（绿色化学第八原则） 052

3.2.5  催化（绿色化学第九原则） 054

3.2.6  直接分离（绿色工程第三原则） 055

3.2.7  汇聚式合成，低产率步骤的位置和拆分 056

3.2.8  重排和多组分反应 060

3.3  生物转化 062

3.4  决定药物合成路线所需的调研 064

3.5  CoG的估算 064

3.6  总结与展望 069

参考文献 073

第4章  试剂的选择 079

4.1  引言 079

4.2  生物催化 082

4.3  强碱 086

4.4  相转移催化 089

4.5  多肽偶联 096

4.6  氧化 099

4.7  还原 101

4.8  叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103

参考文献 104

第5章  溶剂的选择 108

5.1  引言 108

5.2  使用共沸物时选择的溶剂 121

5.3  选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成 125

5.4  溶剂中的杂质和反应溶剂 128

5.5  水作为溶剂 133

5.6  溶剂的替代 137

5.7  无溶剂反应 140

5.8  总结与展望 141

参考文献 143

第6章  水分的影响 149

6.1  引言 149

6.2  水分的检测和定量 152

6.3  常规有机工艺去除水分 153

6.3.1  通过空气引入水分 154

6.3.2  通过溶剂引入水分 154

6.3.3  通过试剂引入水分 154

6.3.4  通过工艺流程引入水分 155

6.4  在何处监测和控制水分含量 157

6.5  移除和消耗水 158

6.6  水分起关键性作用的操作 160

6.7  展望 162

参考文献 163

第7章  过程分析、控制和技术规格 166

7.1  引言 166

7.2  理解过程分析背后的关键细节 169

7.3  过程分析方法优化工艺的好处 172

7.4  过程控制 173

7.5  技术规格 176

7.6  过程分析技术 179

7.7  总结和展望 179

参考文献 180

第8章  放大中要考虑的实际问题 182

8.1  引言 182

8.2  安全：惰性气体可降低风险 184

8.3  温度的控制 186

8.4  非均相工艺和搅拌问题 186

8.5  加料及混合问题 188

8.6  溶剂的选择 192

8.7  简单的工序 194

8.8  工艺过程中过程控制的影响 195

8.9  使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题 196

8.10  有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题 198

8.11  千克级实验操作中还需考虑的问题 200

8.12  总结与展望 200

参考文献 201

第9章  通过降低杂质含量来优化反应 204

9.1  简介 204

9.2  非均相工艺的优点与限制 206

9.3  通过减少起始原料的降解来减少副产物 207

9.4  pH值的控制 208

9.5  加料顺序、加料时间和加料的间隔时间 210

9.6  温度的控制 215

9.7  后处理过程中减少杂质的产生 216

9.8  氢化过程中的影响因素 217

9.9  实验的统计学设计 218

9.10  反应动力学 220

9.11  其他加料工艺或连续工艺 221

9.12  展望 222

参考文献 223

第10章  金属有机反应的优化 226

10.1  引言 226

10.2  化学活化改进反应条件 231

10.3  尽量减少副反应的操作 232

10.4  杂质的影响 237

10.5  非均相反应的考察 243

10.6  展望和总结 244

参考文献 246

第11章  后处理 253

11.1  引言 253

11.2  反应的淬灭 254

11.3  萃取 263

11.4  活性炭及其他吸附剂 270

11.5  过滤去除杂质 271

11.6  去除金属盐类和金属 272

11.7  生物催化反应的淬灭和后处理 277

11.8  色谱法 278

11.9  后处理的展望 280

参考文献 281

第12章  结晶与纯化 285

12.1  引言 285

12.2  缓慢施加结晶驱动力——晶种 290

12.3  冷却结晶 291

12.4  浓缩结晶 293

12.5  添加反溶剂结晶 293

12.6  反应结晶 294

12.7  处理和分离水溶性产物 300

12.8  晶型 302

12.9  对映异构体结晶的处理 307

12.10  工业结晶指南 308

12.11  展望 309

参考文献 311

第13章  终产物的形式及杂质 315

13.1  引言 315

13.2  原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择 318

13.3  原料药中杂质的注意事项 324

13.4  基因毒性杂质 327

13.5  药用物质的稳定性 335

13.6  总结与展望 337

参考文献 337

第14章  连续操作 343

14.1  引言 343

14.2  微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器 346

14.3  使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作 349

14.4  总结与展望 353

参考文献 354

第15章  以简单性及耐用性为目标的工艺优化 359

15.1  引言 359

15.2  物料平衡的重要性 363

15.3  技术转移操作的文案工作 363

15.4  工艺优化的案例 365

15.5  总结与展望 370

参考文献 371

第16章  工艺验证与实施 372

16.1  引言 372

16.2  工艺过程实施的实验室研究 374

16.3  中试和生产前的研究工作 375

16.4  工艺实施过程中的工作 379

16.5  设备的清洁和除水 380

16.6  工艺实施后的后续工作 380

16.7  外包管理 381

16.8  总结与展望 382

参考文献 383

第17章  故障排除 385

17.1  引言 385

17.2  展望 388

参考文献 389

快速将一个化合物投放市场并获得利润，要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。快速、成功地工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。然而，对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到，它需要在企业历练很多年才能够获得。这本书详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，手把手的、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题，包括合成路线、试剂、溶剂的选择，催化反应的优化，手性合成以及绿色化学合成。这本书重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺。它将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择，反应条件的开发，反应后处理，结晶，等等。本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验，提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。

陈芬儿，复旦大学化学系，教授，博导，药物合成化学家，中国工程院院士。现任中国药学会药物化学专业委员会委员，上海市药学会药物化学专业委员会委员,分别为“anti-Cancer Drug Discovery”，“Drug Discoveries & Therapeutics”,《药学学报》，《中国药物化学杂志》，《中国医药工业杂志》编委。荣获2007年度国家科技进步奖二等奖。2006年获何梁何利奖，2006年获上海市发明家奖，2006年获上海市科技创新英才奖，2005年获国家技术发明二等奖，2005年获中国专利金奖， 2004年获上海市发明创造专利一等奖、2003年获上海市科技进步一等奖和中国技术市场协会金桥奖，2003年获得*科技进步一等奖。研究领域：1、药物合成化学研究；2、天然药物的不对称工业全合成研究；3、不对称催化反应及其在手性药物合成应用研究；4、基于计算机辅助药物设计和药物作用机理设计抗HIV新药的研究Neal G. Anderson,尼尔