肠道菌群中耐药性问题的动力学模型研究

康霞霞，讲师，1986年2月出生，山西省吕梁市兴县人。2015年博士研究生毕业于苏州大学数学科学学院，研究方向为生物数学；现任职于山西省吕梁市吕梁学院，主要从事教学及科研工作，在国内外学术期刊上已经发表论文两篇。代表作有On the mechanism ofantibiotic resistance and fecal microbiotatransplantation和The Trade-OffMechanism in Mammalian CircadianClock Model with Two Time Delays 。

第1章绪论…

1.1有关肠道微生物的研究现状.

1.2药物治疗对菌群组成的影响

1.3有关肠道微生物的研究现状

1.4菌群动力学模型的研究现状·

1.5主要内容安排

第2章肠道菌群中抗生素耐药性问题

2.1模型的构造

2.2数值模拟再现已有实验现象

2.3探索抗药性的形成机制

2.4影响耐药性形成的关键因素

2.5小结…

第3章粪菌移植治疗耐药性感染的机制及优势

3.1模型的构建

3.2数值模拟再现实验现象

3.3探索粪菌移植对抗耐药性的根本机制

3.4影响粪菌移植的关键因素

3.5小结

第4章用分段线性函数处理非线性ODE系统·

4.1介绍

4.2分段线性常微分方程的应用及发展

4.3非线性系统和分段线性系统

4.4基本性质及假设

4.5未加药系统的定性分析

4.6三维持续用药系统的定性分析

第5章总结和展望

5.1总 结…

5.2展望·

附录·

参考文献…

致谢

第1章绪论

1.1有关肠道微生物的研究现状

人类从出生起就通过皮肤接触和母乳喂养首次得到和微生物接触的机会。随之被来自母体及周边环境中的微生物开始定植于身体的不同部位。胃肠道内居住着人类绝大多数微生物。新生儿胃肠道菌群建立的过程中，母乳喂养起到了非常重要的作用[1.2.3]。因为已有研究发现，母乳作为母体微生物的载体可以为新生儿提供丰富的共生菌群来有效抑制致病菌的繁殖及生长。伴随年龄的增长，菌群组成也在不断发生变化，直到成年才逐步趋于稳定[4.5.6]。如图1-1所示，图中呈现了人体肠道内各大组织器官中主要肠道微生物的分布情况及其相应的数量级[7。从图中可以明显看到，胃中微生物的种类及数量最少，结肠和回肠中微生物的种类和数量最多，即不同组织部位，微生物的种类及数量分布各不相同。每个不同个体体内都居住着大约500多种不同的肠道微生物，其总数达到10*左右，是人体细胞的10倍多[8.9.10.1]。因此，它也有着人类“第二大脑”的美誉。

整个复杂而又动态的微生物群落和宿主的健康和疾病有着密切联系。体内微生物主要通过分解食物释放宿主无法获得的营养物质，促进宿主细胞分化来保护宿主免于病原体的入侵或定植，激活或调节免疫系统以及刺激细胞生长等方式来维持宿主免疫、正常代谢平衡以及保护宿主免于许多疾病的干扰等[12.3.0。反过来，宿主也会通过食物摄入等方式提供肠道微生物的居住环境和营养底物。早在2009年已有研究指出：人体肠道微生物群在家庭成员之间是共享的，并且在基因水平上存在广泛的、可识别的“核心微生物群”15]。也有研究指出，肠道微生物菌群的组成在功能层面上也可以产生核心微生物群，偏离该核心与不同的生理状态相关[15.7反之，体内菌群的失调将会引发宿主体内暴发一些疾病或大大增加宿主感染重大疾病的风险，例如肥胖、肠道炎症、代谢综合征、2型糖尿病和癌症等疾病[18：10..21.2]。整个核心微生物群主要以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门这四大菌门为主。已有学者采用宏基因组测序技术研究发现，西方人和亚洲人体内主要肠道微生物有着明显不同。西方人以蛋白和动物脂肪摄入为主。因此，体内拟杆菌和瘤胃球菌为主；亚洲人体内以普氏菌属为主，因为这部分人群更偏向于高糖饮食[23]。而在整个核心菌群的组成结构中主要以大量有益菌为主。因此，有益菌在维持整个肠道菌群的内平衡中有着非常重要的作用。

1.2药物治疗对菌群组成的影响

近年来，许多研究发现，肠道菌群的组成可能受到许多环境因素的影响。例如，pH、含氧水平、营养底物的可用性和温度等都会使不同菌种在不同的微环境下不同程度地繁殖及生长并发挥着不同的功能[20。此外，较大的扰动、如长期饮食改变、不规律的作息、抗生素的使用或接受手术治疗等都会不同程度地破坏整个肠道菌群的组成结构[25，25，7，28]。特别是，由滥用或误用抗生素而引发的耐药性问题已经是21世纪最严重的健康问题之一。

1928年世界上第一种抗生素——青霉素问世，它对许多疾病有着药到病除的疗效。但是，在过去的二三十年中，由于人们过度不合理地使用抗生素，使得很多原来非常有效的抗菌药物，其药效明显减弱，甚至表现出不同程度的耐药性问题。

据WHO在国际范围内的最新调查显示，我国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。全球范围内住院患者抗菌药物使用率约为30%，而我国住院患者中对抗生素的使用率高达80%~90%；其中，使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，已经远远超过了正常的国际平均水平。据不完全统计，北京、上海、广州、武汉、杭州、重庆和成都等大城……

本书共5章，内容包括：绪论、肠道菌群中抗生素耐药性问题、粪菌移植治疗耐药性感染的机制及优势、用分段线性函数处理非线性ODE系统、总结和展望。