免疫治疗反应影像图谱

张力，北京协和医院呼吸内科主任医师，北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授。近30年在呼吸与重症病医学科牵头完成了国产新药研发项目5项，作为北京协和医院主要研究者50余项，目前正在率领这一支朝气蓬勃的团队，目前同期开展临床药理项目15项，科研9项。发表论文百余篇和通讯50余篇，SCI 30余篇，累计积分100余分。成为中国新药研发领域的中青年很好医生，为祖国医学、医药和公共卫生事业做出了较大贡献。

第1部分概述 1 
1肿瘤的免疫治疗 3 
2免疫治疗疗效评价标准的演变 7 
第2部分各类肿瘤中的应用 13 
3中枢神经系统肿瘤：PET/CT和磁共振评估疗效 15 
4肺癌：18F-FDG PET/CT用于免疫治疗后的肺部反应评估 31 
5恶性胸膜间皮瘤：18F-FDG PET/CT用于免疫治疗后恶性胸膜间皮瘤的反应评估 39 
6黑色素瘤：18F-FDG PET/CT评估免疫治疗后黑色素瘤的反应 50 
7泌尿生殖道肿瘤：PET/CT用于免疫治疗后泌尿生殖道肿瘤的疗效评估 62 
8血液系统恶性肿瘤：免疫治疗中血液系统肿瘤的PET/CT疗效评估 76 
9其他肿瘤类型：18F-FDG PET/CT 在评估不同肿瘤免疫治疗疗效中的应用 87 
第3部分治疗反应评估的潜在陷阱 93 
10缺陷和免疫相关不良事件 95 
第4部分新型放射性药物 111 
11免疫PET：癌症免疫治疗反应评估的未来 113

     免疫治疗反应影像图谱 1肿瘤的免疫治疗 4 5 3 第1部分 概述 1 肿瘤的免疫治疗 Paolo Andrea Zucali 背景介绍 癌症免疫疗法的发展在癌症治疗目前至关重要。事实上，癌症免疫疗法已显示出强大的抗肿瘤活性，并具有一定的持久性。此外，许多癌症免疫治疗的安全性比传统或靶向癌症治疗更温和、更易于管理。 在生物学上，正常细胞调节过程的丧失和表征癌症进化的几种遗传改变的积累决定了新抗原或分化抗原的表达。表面抗原与主要组织相容性 Ⅰ类（major histocompatibility class Ⅰ，MHC Ⅰ）分子结合肽可区分癌细胞和正常组织细胞。在癌症患者中CD8＋T细胞能够识别这些癌症特异性MHC Ⅰ复合物。但是，这些T细胞反应很少诱导保护性免疫，而表达T细胞靶标的癌细胞的持续缺失（免疫编辑）可能使癌症进化发生免疫逃逸［1-2］。克服肿瘤床（免疫抑制功能）和淋巴器官（检查点）中T细胞反应的负性调节因子可能是许多患者免疫保护失败的原因。在肿瘤微环境中，包括程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein-1/programmed cell death-ligand 1，PD-1/PD-L1）在内的多种因素可以调节抗肿瘤T细胞免疫反应，充当免疫变阻器或“免疫调节器”［3］。因此，肿瘤中免疫调节反映了一系列精密的调控机制，而且是作为一个整体，并非单独的调控过程。 免疫检查点抑制剂调节 T 细胞之间的相互作用（T细胞在其生长过程中被耗尽）和肿瘤微环境中的肿瘤细胞。靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）或PD-1/PD-L1可逆转细胞毒性T淋巴细胞的耗竭，从而通过重新诱导T细胞群的功能来消除肿瘤细胞。 临床上，抗CTLA-4抗体（伊匹木单抗和曲美木单抗）、抗PD-1抗体（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）和抗PD-L1抗体（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）在抗肿瘤治疗方面取得了显著成效。与化疗相比，免疫治疗是肿瘤治疗目前的重大突破，肿瘤患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）取得了显著改善。 早期免疫疗法 1986年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的种免疫治疗药品——干扰素-α2（interferon-α2，IFN-α2），是一种抗肿瘤细胞因子。IFN-α2能够通过刺激固有细胞介导的免疫反应，调节适应性免疫反应，以及调节细胞因子及其受体［4］影响免疫系统。最初，由于IFN-α2在进展期毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）患者中观察到的高反应率，被批准用于治疗毛细胞白血病［5-6］。1995年，IFN-α2也被批准用于治疗ⅡB/Ⅲ期黑色素瘤。 1998年FDA批准的第二种抗肿瘤细胞因子药物是白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）——一种有助于免疫调节和T细胞增殖的T细胞生长因子。事实上，IL-2已被证明能够显著提高转移性 黑色素瘤和肾细胞癌患者的生存率［6］。 1990年FDA批准囊泡内卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）用于非侵袭性Tis、Ta和T1期膀胱癌。BCG在其内部化尿路上皮细胞和肿瘤细胞通过抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）呈递给免疫系统，导致膀胱细胞释放细胞因子并招募免疫细胞来攻击任何含有BCG的细 胞［7］。由于BCG也被肿瘤细胞内化，免疫系统能够识别细胞并随后攻击它们［7］。 免疫检查点抑制剂 CTLA-4是个发现和表征的免疫检查点受体。阻断CTLA-4的抗体被证明能够介导动物模型中已建立的肿瘤消退，进而开始相关癌症患者的临床试验［8］。2011年，基于大约20%患者的OS，伊匹木单抗被FDA批准用于晚期黑色素瘤（表 1.1）。免疫相关不良事件（皮疹、结肠炎、甲状腺炎和肝炎等）的高发了CTLA-4抑制剂的应用［9］。 表1.1CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂的批准用途 代表药物 作用机制 批准的疾病a 伊匹木单抗 CTLA-4抑制剂 . Ⅲ期黑色素瘤的辅助治疗 . 转移性黑色素瘤 纳武利尤单抗 PD-1抑制剂 . 转移性黑色素瘤 . 转移性非小细胞肺癌 . 转移性肾细胞癌 . 经典霍奇金淋巴瘤 . 头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌 . 错配修复缺陷或高度微卫星不稳定性结直肠癌 . 肝细胞癌 . 局部晚期或转移性尿路上皮癌 帕博利珠单抗 PD-1抑制剂 . 转移性黑色素瘤（一线） . 转移性非小细胞肺癌（PD-L1表达依赖性） . 头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌 . 经典霍奇金淋巴瘤 . 微卫星不稳定性高的癌症 . 复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌（PD-L1 表达依赖性） . 局部晚期或转移性尿路上皮癌 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 PD-1 ＋ CTLA-4抑制剂 . 转移性或不可切除的黑色素瘤（一线） 阿替利珠单抗 PD-L1抑制剂 . 局部

本书开篇介绍免疫治疗简介及免疫治疗疗效评价标准的演变，接下来介绍各类肿瘤免疫治疗中影像学的变化特点，包括：中枢神经系统肿瘤的PET/CT和核磁评估疗效、肺癌的PET/CT和核磁评估疗效、恶性胸膜间皮瘤的PET/CT和核磁评估疗效、黑色素瘤的PET/CT和核磁评估疗效、泌尿生殖系统肿瘤的PET/CT和核磁评估疗效、血液系统肿瘤等的PET/CT评估疗效、陷阱和免疫相关不良反应，最后介绍陷阱和免疫相关不良反应及免疫PET及未来评估肿瘤免疫治疗。