当当正版 上帝的手术刀 王立铭 著 湛庐文化 出品 9787572244827 浙江教育出版社

基因编辑：连接历史和未来

你可以说，这是一本关于历史的书，在书中，我为大家讲述了在过去的100多年里，我们对遗传的秘密孜孜以求的追寻过程。在这段漫长的岁月里，人类逐渐理解了某些看不见摸不着的神奇因子决定着每个生物体独一无二的性状，又终确定这种名为“基因”的神奇因子就隐藏在每一个细胞的深处，镌刻在长长的DNA分子链条上。拜这段伟大的时期所赐，我们终于可以轻轻拨开“神谕”和“天命”编织的荆棘丛，透过五颜六色的皮毛、紧密交织的血管和肌肉，看清地球生命深处的真实形象。在2003年“人类基因组计划”完成后，人类自身的遗传秘密终于大白天下。当然，直到今天，对于人类基因组这部有着30亿碱基对的“天书”，我们能读懂的部分仍然不多。但人类探索生命奥秘的伟大历程里诞生的无数辉煌的成就，则给了我们信心——通读这部“天书”，我们终将会理解人类的一切秘密。

就像人类科学史曾经无数次证明过的那样，更深刻的理解将带来更伟大的力量。当我们开始理解人类的遗传秘密之后，我们自然而然地会希望利用这些秘密使自己更强大。早在1963年，就在著名的DNA双螺旋结构的发现者获得诺贝尔奖之后仅仅一年，分子生物学家约书亚·莱德伯格（ Lederberg）就已经乐观地预言，通过修改人体基因治疗疾病，“将仅仅是个时间问题”。此中蕴含的道理是不言而喻的：既然基因对于生物（包括人类）的性状是如此重要，那么形形色色的人类疾病也一定会和基因的错误密切相关。既然如此，那么通过修改基因出现的错误来治疗疾病不就是顺理成章、釜底抽薪的办法吗？

莱德伯格的预言终于在1990年实现了。那一年，威廉·安德森（William Anderson）医生将一段功能正常的人类基因放入4岁小女孩阿香提·德希尔瓦（Ashanti DeSilva）的细胞内，以替代小女孩身体内出现致命错误的基因。基因治疗从科学家的梦想和科幻作家的幻想中走进现实。尽管这次试验日后收获了毁誉参半的评判，却毋庸置疑地标志着一个新的伟大时代的开始。人类从此开始挥舞上帝的手术刀，修改自身的遗传信息，对抗亿万年进化留给自己的病痛折磨。在此后的二三十年里，基因治疗收获过鲜花和掌声，也走过了血泪相伴的艰苦征途。而人类手中的手术刀，也不停地升级换代，从简单粗暴的“缺啥补啥”，走进了精确编辑基因组的时代。

不得不说，这项早慧而晚熟的技术直到今天也还没有真正瓜熟蒂落。科学家和医生们不得不一次又一次低下头承认，修改基因对抗疾病的浩大工程仍然需要更大的投入、更多的测试，以及更耐心的等待。但是没有人否认，这项技术在未来的某一天，注定要大放异彩。

因此，你也可以说，这是一本关于未来的书。

从人类开始尝试理解遗传秘密、试图修改遗传信息的那一天起，这项事业就注定不会停步。在开始的时候，我们当然会像安德森医生那样，用粗糙的工具操弄单个基因，希望帮助到那些罹患罕见遗传疾病的人们——在这些不幸的病人体内，某个重要的基因出现了致命错误并失去了应有的功能，因此只要把这段基因修正并补充回去，患者就能够恢复健康。但是之后呢？我们能否用更精良的手术刀，直接把错误的基因修改正确？再往后呢？我们能否同时修改多个基因，帮助那些身体内多个基因同时出现问题的患者？

再往后呢？

在治疗疾病之外，我们会不会期待，修改基因能够让我们远离某些疾病？那些携带有患癌风险的基因的人，自然会希望在癌症来袭之前将这些基因修复完好；而那些对于某种细菌或病毒没有抵抗力的人，自然也会希望通过修改自己的基因，让自己从此高枕无忧。艾滋病就是一个很好的例子，毕竟，人们已经知道有几个基因与艾滋病毒入侵人体密切相关！从糖尿病到高血压，从近视到抑郁症，从微量元素缺乏到骨质疏松，随着人类更好地理解各种疾病背后的遗传秘密，随着基因治疗手段的愈加精良，我们可以预计，会有越来越多的人希望借助这把上帝的手术刀，让自己远离病痛的干扰。

那么更进一步……会不会有一天，我们也会利用这项技术，让自己更聪明、更强壮、更长寿、更美丽？会不会有一天，我们也会按照自己的意愿改造下一代，把生命稍纵即逝的光华写进我们的遗传密码，从此成为永恒？如果那一天到来，等待我们的是焕然一新的人类，还是魔鬼出没的世界？我们应该欢呼人类从此将命运真正握在手中，还是要哀鸣人类的狂妄给自己敲响了丧钟？

不得不说，对于这些问题，整个世界都没有准备好答案，但是未来已来！不管基因编辑是阿拉丁的神灯还是潘多拉的魔盒，这幕正剧的大幕已经拉开，作为观众的我们只能屏住呼吸，等待即将上演的悲欢离合。

• 《上帝的手术刀》一书主题聚焦于21世纪生命科学领域热门的基因编辑技术，可以说是国内第①本系统讲述基因编辑技术这一革命性研究进展的大众科普读物，给很多人带去了对新技术和人类未来世界的想象。
• 这本书从孟德尔神父的“豌豆实验”入手，用跌宕起伏、起承转合的文学讲述手法，在全书中埋下层层伏笔，抖出一个又一个重磅包袱，将基因科学的发展简史向读者娓娓道来，宛如一位智者在科学之树下摇着扇子讲故事。其内容之深入浅出、讲述手法之驾轻就熟，令人手不释卷。
• 新版《上帝的手术刀》在首版基础上新增内容近百分之二十，王立铭教授精挑细选了诸多蕞新进展和典型案例，为读者悉心梳理了自首版上市以来基因编辑领域的三大重要变化：基因编辑技术的持续进化、基因编辑技术的应用场景不断拓宽、基因编辑技术的监管日趋完善和成熟，将帮助广大读者持续追踪与探索这一具有特大发展潜力的热门领域。

王立铭

• 加州理工学院博士，深圳湾实验室研究员，凯风创投投资合伙人。


• 得到App“生命科学50讲”等课程主理人，《巡山报告》专栏主笔，长期追踪生命科学与现代医学的蕞新进展。


• 著有《给忙碌者的病毒科学》《王立铭进化论讲义》《生命是什么》《吃货的生物学修养》等大众科学读物，作品曾获国家图书馆文津图书奖、吴大猷科学普及著作奖创作类金签奖、科技部全国优秀科普作品等图书大奖。

赞誉

推荐序 科学的故事之旅

前言 基因编辑：连接历史和未来

01基因的秘密

达尔文的麻烦

种豌豆的神父

围猎遗传因子

DNA双螺旋结构

中心法则

02给基因动手术

让人生病的基因

基因入药

成也病毒，败也病毒

绝望后的希望

03黄金手指

“缺啥补啥”遇到的新问题

里德先生的烦恼

基因组手术三件套

20多年的独角戏

04编程时代

开源破牢笼

“神话”蛋白

颠覆和被颠覆

超轻量级选手

看不见硝烟的战场

05未来，和未来的未来

意想不到的突破

基因编辑进化论

未来的未来

误入歧途

未雨绸缪：伦理还是监管

后　记 扑面而来的基因编程时代

新版后记 2017—2022：基因编辑的又一个5年

参考文献

图片来源

• 《上帝的手术刀》一书主题聚焦于21世纪生命科学领域热门的基因编辑技术，可以说是国内第①本系统讲述基因编辑技术这一革命性研究进展的大众科普读物，给很多人带去了对新技术和人类未来世界的想象。


• 这本书从孟德尔神父的“豌豆实验”入手，用跌宕起伏、起承转合的文学讲述手法，在全书中埋下层层伏笔，抖出一个又一个重磅包袱，将基因科学的发展简史向读者娓娓道来，宛如一位智者在科学之树下摇着扇子讲故事。其内容之深入浅出、讲述手法之驾轻就熟，令人手不释卷。


• 新版《上帝的手术刀》在首版基础上新增内容近百分之二十，王立铭教授精挑细选了诸多蕞新进展和典型案例，为读者悉心梳理了自首版上市以来基因编辑领域的三大重要变化：基因编辑技术的持续进化、基因编辑技术的应用场景不断拓宽、基因编辑技术的监管日趋完善和成熟，将帮助广大读者持续追踪与探索这一具有特大发展潜力的热门领域。

王立铭

• 加州理工学院博士，深圳湾实验室研究员，凯风创投投资合伙人。
• 得到App“生命科学50讲”等课程主理人，《巡山报告》专栏主笔，长期追踪生命科学与现代医学的蕞新进展。
• 著有《给忙碌者的病毒科学》《王立铭进化论讲义》《生命是什么》《吃货的生物学修养》等大众科学读物，作品曾获国家图书馆文津图书奖、吴大猷科学普及著作奖创作类金签奖、科技部全国优秀科普作品等图书大奖。

让人生病的基因

说完了基因，我们来说说基因和疾病的关系。

疾病是伴随每个人一生的一个名词。在现代医学辞典里，能够明确命名和定义的疾病多达上万种。它们的发病原因、临床症状和治疗方法千差万别。但我们可以很有把握地说，所有疾病都和我们身体里的遗传物质、和我们从父母那里继承来的遗传信息，有着千丝万缕的联系。注意，这里说的是所有疾病。

我说这句话有点耸人听闻的嫌疑，但是里面的道理并不难懂。

我们已经知道，生物体内的基因能够通过生产各种各样特定的蛋白质分子，决定身体的各种性状。这里可以想想豌豆的黄色表皮和肺炎链球菌的粗糙表面，想想大家从中学生物书里就学过的与单双眼皮、头发颜色、血型和体型等性状相关的特点。自然而然地，如果决定这些性状的基因出了问题，人体也就很有可能会出问题，即便这些基因在“正常”状态下工作，也可能会影响人体对疾病的敏感程度和抵抗能力。

疾病光谱的一端散布着那些完全由遗传因素引起的疾病。如果人类基因组上某些特定的基因，因为种种原因出现了DNA序列的遗传改变，使得人体某种生理活动出现异常，我们一般笼统地称其为遗传病。这类疾病中包括一些病因相对简单的所谓“单基因”疾病，即由于单个基因的DNA序列和功能发生变化导致的疾病。

镰刀形红细胞贫血症就是大家已经熟知的一类单基因遗传病。在人体基因组中，有几个负责编码和制造血红蛋白的基因，包括HBA和HBB。这些基因对于人维持正常机能非常重要，因为血红蛋白是血液中的红细胞携带和运输氧气的重要载体。而在镰刀形红细胞贫血症患者体内，HBA基因的DNA序列发生了一个特定碱基分子的变异：第20位的碱基发生了变化，从A变成了T，从而导致HBA蛋白第7位的氨基酸从谷氨酸变成了缬氨酸，成为功能异常的HBS蛋白。就是这么一个程度的遗传变异，竟然剧烈破坏了人体血红蛋白的形态和功能。在这些患者体内，红细胞不再是规则的圆饼形，而是成了不规则的镰刀形（见图2-1），并伴随有严重细菌感染、肝脏脾脏肿大等一系列临床症状。

白化病是另一个例子。人类基因组里编码酪氨酸酶的基因，例如OCA1、OCA2和TRP-1，对于人体合成黑色素非常重要。因此，如果这些基因出现遗传变异，人体皮肤及毛发失去合成黑色素的能力，就会出现“白化”症状。而比“白化”本身更影响健康的是眼部视网膜、虹膜和瞳孔的色素缺失。也正是因为这个原因，白化病患者非常畏光。

在这两个例子里，我们能直接看出基因和某些疾病之间的联系。正常工作的基因既然对于人体的健康机能至关重要，那么如果基因的DNA序列发生变异，就可能会导致严重的遗传疾病。

当然，一个很有意思的现象是，历经漫长进化的人类基因组并没有淘汰掉所有有害的遗传变异。换句话说，不少导致疾病的遗传变异也不仅仅是“上帝的诅咒”那么简单。所谓的“杂种优势”理论对此进行了解释。

有一种非常严重且至今无药可治的单基因遗传病名为“囊肿性纤维化”（见图2-2），这种病在北欧人群中的发病率相当高。这种疾病是由于人类7号染色体上一个名为CFTR的基因发生突变，丧失功能导致的。CFTR基因负责编码一个细胞膜上的离子通道，这个“通道”的作用是让水分子能够在细胞内外流动，对于身体各组织分泌黏液至关重要。如果一个人身体内来自父亲和母亲的两个CFTR基因拷贝同时出现缺陷，就会导致细胞分泌物黏度上升从而形成囊肿。

据进化生物学家的推测，这个致命的CFTR基因缺陷其实相当年轻，仅有52000多年。那个时候，人类祖先已经走出非洲，长相和脑容量也已经和现代人相差无几。令人困惑的是，既然这种遗传缺陷足以致命，为什么它还能够顽强保留下来，没有被自然选择淘汰呢？一个可能的解释是，与携带两个变异基因拷贝的病人相比，仅仅携带一个CFTR变异基因的人不仅不会得病，反而会获得额外的生存优势，例如对霍乱、痢疾和肺结核的抵抗力。

这本书的“情节”跌宕起伏，中间的一些段落就像电影中故意设置的高潮和低谷。这本“小说”也非常善于埋伏笔和抖包袱。立铭再这本书中将这些手法运用得驾轻就熟，让一本知识深奥的科普书呈现出大树下摇着扇子讲故事般的悠悠然。在这个人类生命即将被改写的重大历史节点上，我想你不该错过这样一本书。

——郝景芳

雨果奖得主

人类历史上蕞伟大、蕞美妙的故事是科学讲出来的，科学的故事，其宏伟壮丽、曲折深幽、惊悚诡异、恐怖神秘，甚至多愁善感，都远超出文学的故事。这本书正是讲述了这样的故事，它打开了基因科学深奥的硬壳，用清晰生动的文笔，把人类认识生命奥秘的伟大历程生动地展现出来，让我们经历了一次曲折而震撼的发现之旅，让我们从分子的层面重新认识生命的过去、现在和未来。

——刘慈欣

雨果奖得主，《三体》作者

因为不断需要向领域外的人解释基因编辑技术，又困惑于如何脱离开晦涩的专业术语、在短时间内传道解惑，所以我自私地期待有懂行的科学家愿意跳出来布道。惊喜地拿到王立铭的书稿，我发现作者果然是难得的会用“人话”讲故事的高手。作为本领域的从业者，我津津有味地通读下来，相信生命科学领域的专业人士和普通读者，都可以通过这本趣味十足、深入浅出的好书，了解基因编辑领域甚至整个分子生物学科学史。

——魏文胜

北京大学教授，基因编辑专家

科学认识世界，技术改变世界。科技工作者正如普罗米修斯盗取天火一般，孜孜不倦地为人类争取认知和选择命运的权利。今日大家习以为常的种种物事，无不凝聚着一代代科技工作者的奋斗，这也正是我们的璀璨文明存在的基石。然而，也许正是因为信息爆炸，科学普及，让前沿科学走入公众视野从而被正确感知和支持也越来越困难。生命的复杂性又使得生命领域的科普尤为不易。基因，这一耳熟能详的词语，恰恰又蕞常被误读和误解。我们常有“造谣一张嘴，辟谣跑断腿”的无奈，更有生命因受误导而无谓牺牲的叹惋。而立铭的新书，再次巧妙地向我们展示了科学普及的精要：科普并不仅仅要用“信、达、俗”的语句传播知识，更要用追求真知的科学精神、精益求精的技术态度和造福社会的人文关怀感染每一名读者，让他们能够一起成为传播“天火”的人间使者。让我们一起阅读本书，去沉浸在从基因的发现到应用这段理想与现实冲突、机遇与实力交织的历史中；让我们站在一个新的角度，一起去看未来。

——李英睿

碳云智能首XI科学家

作为生物科研工作者，基因对我而言，就像生活中的阳光和水一样熟悉。但读完这本书，我有了一种全新的感觉。立铭是一位杰出的科学家，也是一个很会讲故事（八卦）的人。相信很多人读完以后，都会像我一样，为漫漫历史长河中科学研究带来的那种磅礴的气势和能量所倾倒。

——菠萝

癌症科研专家