人类癌症遗传学实用指南9787030784827

第1章 中枢神经系统1

1.1 前庭神经鞘瘤（听神经瘤）2

1.2 脉络丛肿瘤2

1.3 室管膜瘤3

1.4 胶质瘤（包括星形细胞瘤和胶质母细胞瘤）3

1.5 血管母细胞瘤4

1.6 血管瘤4

1.7 髓母细胞瘤5

1.8 脑膜瘤5

1.9 神经根肿瘤6

1.10 神经母细胞瘤6

1.11 松果体肿瘤7

1.12 原始神经外胚叶肿瘤7

第2章 眼部12

2.1 视网膜母细胞瘤12

2.2 视网膜星形细胞错构瘤15

2.3 视神经胶质瘤15

2.4 眼绒毛膜瘤16

2.5 睫状体髓上皮瘤16

2.6 海绵状血管瘤16

2.7 视网膜毛细血管瘤16

2.8 黑色素瘤17

2.9 眶内脑膜瘤18

第3章 心肺系统和胸腔21

3.1 头颈部癌21

3.1.1 概述21

3.1.2 特定部位21

3.2 胸腺瘤22

3.3 肺肿瘤22

3.4 间皮瘤23

3.5 心脏肿瘤23

第4章 内分泌系统26

4.1 甲状腺肿瘤26

4.2 甲状腺乳头状癌26

4.3 甲状腺滤泡癌27

4.4 甲状腺髓样癌28

4.5 甲状腺良性肿瘤28

4.6 甲状旁腺肿瘤29

4.7 垂体瘤29

4.8 肾上腺肿瘤30

4.9 嗜铬细胞瘤30

4.10 肾上腺皮质腺瘤和癌33

4.11 血管球瘤（非嗜铬细胞副神经节瘤）33

4.12 胰腺内分泌肿瘤34

第5章 消化系统39

5.1 唾液腺肿瘤39

5.2 胃肠系统40

5.3 食管肿瘤40

5.3.1 食管肿瘤概况40

5.3.2 管理41

5.4 胃肿瘤41

5.5 胃癌42

5.6 肝肿瘤44

5.7 肝母细胞瘤44

5.8 肝细胞癌44

5.9 肝胆管癌46

5.10 肝血管肉瘤47

5.11 胆囊肿瘤47

5.12 胰腺癌47

5.13 小肠肿瘤49

5.14 胃肠道息肉51

5.15 结肠和直肠肿瘤53

5.16 识别高危家族56

5.17 病理学特征58

5.18 监测策略58

5.19 化学预防60

第6章 生殖系统74

6.1 乳腺癌74

6.1.1 背景：流行病学和家族史74

6.1.2 BRCA1和BRCA2—癌症的基因与风险75

6.1.3 BRCA蛋白的功能78

6.1.4 其他涉及乳腺癌易感性的基因79

6.1.5 乳腺癌的组织病理学及其与遗传学的关系81

6.1.6 遗传咨询81

6.1.7 筛查和预防83

6.2 子宫肿瘤84

6.3 子宫肌瘤84

6.4 子宫癌85

6.5 绒毛膜癌86

6.6 输卵管癌87

6.7 卵巢肿瘤88

6.8 卵巢癌88

6.9 其他卵巢肿瘤93

6.10 宫颈癌93

6.11 女性生殖系统的其他肿瘤94

6.12 外生殖器癌94

6.13 阴道癌95

6.14 前列腺癌95

6.15 睾丸肿瘤97

6.16 间性状态下的睾丸肿瘤99

6.17 附睾肿瘤100

第7章 泌尿系统111

7.1 肾肿瘤111

7.2 Wilms瘤111

7.3 WAGR综合征和WT1基因112

7.4 肾细胞癌（腺癌、肾上腺样瘤）113

7.5 输尿管癌和肾盂癌114

7.6 膀胱癌115

第8章 血液和淋巴118

8.1 白血病118

8.2 急性淋巴细胞白血病119

8.3 急性髓细胞性白血病120

8.4 慢性粒细胞白血病121

8.5 慢性淋巴细胞白血病121

8.6 红细胞增多症124

8.7 血小板增多症124

8.8 淋巴瘤125

8.9 霍奇金病125

8.10 非霍奇金淋巴瘤127

8.11 骨髓瘤128

8.12 Waldenstr？m巨球蛋白血症128

8.13 组织细胞增生症129

第9章 肌肉骨骼系统135

9.1 骨肿瘤135

9.2 骨肉瘤135

9.3 软骨肉瘤137

9.4 尤因肉瘤137

9.5 横纹肌肉瘤138

9.6 其他肉瘤138

9.7 横纹肌样肿瘤139

9.8 骶尾部畸胎瘤139

第10章 皮肤144

10.1 特定的皮肤癌144

10.1.1 黑色素瘤的遗传易感性144

10.1.2 家族性黑色素瘤147

10.1.3 巨型先天性黑色素细胞痣150

10.1.4 基底细胞癌151

10.1.5 Bazex综合征152

10.1.6 Rombo综合征153

10.1.7 鳞状细胞癌154

10.1.8 疣状表皮发育不良154

10.1.9 Ferguson-Smith自愈性上皮瘤（多发性自愈性鳞状上皮瘤）155

10.2 易患皮肤恶性肿瘤的遗传性疾病156

10.2.1 白化病156

10.2.2 Birt-Hogg-Dubé综合征156

10.2.3 Brooke-Spiegler综合征156

10.2.4 腺性唇炎157

10.2.5 慢性黏膜皮肤念珠菌病综合征157

10.2.6 先天性广泛性纤维瘤病157

10.2.7 先天性角化不良158

10.2.8 外胚层发育不良158

10.2.9 大疱性表皮松解症159

10.2.10 KID综合征160

10.2.11 多发性圆柱瘤160

10.2.12 Flegel病（持久性豆状角化过度病）160

10.2.13 幼年型玻璃样纤维瘤病160

10.2.14 Klippel-Trenaunay综合征161

10.2.15 扁平苔藓161

10.2.16 Mibelli汗孔角化病161

10.2.17 变形综合征161

10.2.18 硬化病（四肢的硬化萎缩和角化性皮肤病；Huriez硬化萎缩综合征）162

10.2.19 多发性脂囊瘤162

10.2.20 汗管瘤162

10.2.21 毛发上皮瘤162

10.2.22 胼胝163

10.2.23 硬化萎缩性苔藓163

10.2.24 肥大细胞病163

10.2.25 多发性皮肤平滑肌瘤163

10.2.26 家族性多发性脂肪瘤164

10.2.27 对称性多发性脂肪瘤164

10.2.28 NAME综合征（Carney综合征）164

10.2.29 先天性甲肥厚165

10.2.30 掌跖角化症165

10.2.31 毛母质瘤166

第11章 遗传性癌症易感综合征178

11.1 共济失调毛细血管扩张症178

11.2 共济失调毛细血管扩张症样疾病179

11.3 Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征179

11.4 Beckwith-Wiedemann综合征180

11.5 伯特-霍格-迪贝综合征182

11.6 Blackfan-Diamond综合征183

11.7 布卢姆综合征184

11.8 蓝色橡皮疱痣综合征185

11.9 Carney-Stratakis综合征185

11.10 Carney综合征185

11.11 Cockayne综合征187

11.12 乳糜泻188

11.13 常见变异型免疫缺陷病188

11.14 体质性错配修复缺陷188

11.15 Costello综合征189

11.16 Cowden综合征189

11.17 Denys-Drash综合征194

11.18 唐氏综合征195

11.19 家族性腺瘤**肉病195

11.20 管理200

11.21 Fanconi贫血202

11.22 Frasier综合征204

11.23 Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征）204

11.24 偏身肥大/偏身增生206

11.25 遗传性非息肉病性结直肠癌/Lynch综合征207

11.25.1 背景：历史和流行病学207

11.25.2 临床特征和病理学208

11.25.3 诊断学特征209

11.25.4 Lynch综合征的分子遗传学211

11.26 Lynch综合征中的结肠外癌（同时参见子宫内膜癌）212

11.26.1 筛查213

11.26.2 Lynch综合征的遗传咨询215

11.27 甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（CDC73相关疾病）215

11.28 青少年息肉综合征216

11.29 临床检测218

11.30 Klinefelter综合征218

11.31 Kostmann综合征（Kostmann婴儿粒细胞缺乏症，SCN3）219

11.32 Li-Fraumeni综合征219

11.32.1 临床特征219

11.32.2 Li-Fraumeni综合征的遗传学220

11.32.3 Li-Fraumeni综合征的遗传和医疗管理221

11.33 Maffucci综合征223

11.34 McCune-Albright综合征223

11.35 嵌合性杂色非整倍体综合征1型（OMIM＃257300）224

11.36 嵌合性杂色非整倍体综合征2型225

11.37 多发性内分泌肿瘤1型和CDKN疾病225

11.37.1 MEN1的临床表现225

11.37.2 MEN1的遗传学226

11.37.3 MEN1的遗传和医疗管理226

11.38 多发性内分泌肿瘤2型228

11.39 多发性内分泌肿瘤2A型228

11.40 多发性内分泌肿瘤2B型229

11.41 家族性甲状腺髓样癌229

11.41.1 MEN2的分子遗传学230

11.41.2 MEN2基于分子的医学管理231

11.42 Muir-Torre综合征232

11.43 MUTYH相关息肉病233

11.44 N综合征234

11.45 NAME综合征234

11.46 神经纤维瘤病1型234

11.47 NF1中特定的肿瘤类型235

11.48 神经纤维瘤病2型237

11.49 非典型神经纤维瘤病240

11.50 Nijmegen断裂综合征240

11.51 Noonan综合征和Ras病变241

11.52 Perlman综合征242

11.53 Peutz-Jeghers综合征242

11.53.1 Peutz-Jeghers综合征的临床表现243

11.53.2 Peutz-Jeghers综合征的遗传学244

11.53.3 Peutz-Jeghers综合征的遗传和医疗管理244

11.54 胸膜肺母细胞瘤-家族性肿瘤发育异常综合征245

11.55 卟啉病245

11.56 横纹肌样肿瘤易感综合征1（OMIM＃609322）246

11.57 横纹肌样肿瘤易感综合征2（OMIM＃613325）246

11.58 Roth

第1章 中枢神经系统

雪莉？V.霍奇森，威廉？D.福尔克斯，查瑞斯？恩格，依蒙？R.马赫

原发性中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤累及大约万分之一的人群。尽管脑肿瘤的发生率随年龄的增长有所增加，但颅内肿瘤仍是儿童实体瘤中*常见的原因。儿童和成人脑肿瘤的分布和组织学类型存在差异。在儿童中，脑肿瘤*常发生于颅后窝，而*常见的肿瘤类型为髓母细胞瘤、恶性胶质瘤（包括小脑星形细胞瘤和视神经胶质瘤）和室管膜瘤。在成人中，大多数肿瘤位于小脑幕上，脑膜瘤和神经胶质瘤是*常见的类型。家族性脑肿瘤可能为罕见的特异性遗传性癌症综合征的一部分（表1.1）。

表1.1 与CNS肿瘤相关的遗传性疾病

流行病学研究表明，与对照组相比，脑肿瘤患者亲属罹患脑肿瘤的风险略有增加。Choi等（1970）和Gold等（1994）发现，与对照组相比，胶质瘤患者的亲属脑肿瘤发病率增加了9倍；而Burch等（1987）则发现，脑肿瘤患者的亲属中脑肿瘤的发生率增加了6倍（统计学意义不明显）。尽管如此，脑肿瘤患者的亲属罹患脑肿瘤的绝对风险还是很低的，在Choi等（1970）的研究中为0.6%。Miller（1971）发现，脑肿瘤患儿的同胞罹患脑肿瘤的概率增加了9倍，与之类似，家庭中一个孩子死于脑肿瘤而另一个死于骨癌或肌肉癌症的概率也大大增加。软组织肉瘤和脑肿瘤均可作为Li-Fraumeni综合征的一部分。Mahaley等（1989）发现16%～19%的脑肿瘤患者有癌症家族史（与预期发生率相似），但多形性胶质母细胞瘤、恶性淋巴瘤和神经母细胞瘤患者该比例为30%～33%。1.6%的病例有神经纤维瘤病的家族史。*近北欧的一项大型联合研究显示，2.6%的神经系统癌症是家族性的。脑肿瘤的标准化发病率（standardized incidence ratio，SIR）对于罹患脑肿瘤者的后代来说为1.7；对其兄弟姐妹来说为2.0；对父母一方和一个兄弟姐妹患瘤的家庭来说为9.4（Hemminki et al.，2010）。由于罹患中枢神经系统肿瘤的高外显多发家系仅占少数，有人提议大部分家族性风险可能归因于外显率较低的基因（Hemminki et al.，2009）。神经系统肿瘤的家族性风险的确因肿瘤的组织病理学而异（Hemminki et al.，2009），而特定中枢神经系统肿瘤的遗传学意义如下所述。

1.1 前庭神经鞘瘤（听神经瘤）

前庭神经鞘瘤（vestibular Schwannoma），又称听神经瘤（acoustic neuroma），约占所有颅内肿瘤的8%，年发病率为13/1 000 000（Tos and Thomsen，1984）。尽管有时被称为听神经瘤，但这些属于神经鞘瘤。它们通常起源于前庭神经，但也可以起源于三叉神经，而源于第Ⅳ和第Ⅴ对脑神经者少见。在椎管内，它们通常起源于脊神经后根。家族性和双侧前庭神经鞘瘤是神经纤维瘤病2型（neurofibromatosis type 2，NF2）的特征。大约4%的前庭神经鞘瘤为双侧性，而所有双侧肿瘤患者都有NF2。散发性前庭神经鞘瘤通常发生在40～60岁，比NF2患者大约晚20年。NF2的临床特征和诊断标准的讨论见第11章。尽管NF2中的前庭神经鞘瘤通常为双侧性，但它也可以是单侧的。嵌合性的NF2基因突变可能表现为轻症和晚期发病。

不伴前庭神经鞘瘤的多发性颅外神经鞘瘤（皮肤和脊髓）可作为一种显性性状被遗传（Evans et al.，1997），并可能由SMARCB1的胚系突变所致（见下文的神经根肿瘤）。SMARCB1突变偶尔也见于单侧前庭神经鞘瘤和多发中枢/皮肤神经鞘瘤的病例中（Smith et al.，2011）。

1.2 脉络丛肿瘤

脉络丛肿瘤（choroid plexus tumor）很少见（占所有脑肿瘤的0.5%），且绝大部分发生在婴儿期。大多数脉络丛肿瘤为良性的乳头状瘤，但接近30%被划分为脉络丛乳头状癌。

罹患儿童脉络丛肿瘤的同胞对已见于报道，提示其为常染色体隐性遗传（Zwetsloot et al.，1991）。脉络丛肿瘤曾见于X连锁的艾卡尔迪（Aicardi）综合征中（Robinow et al.，1986）。TP53胚系突变在脉络丛肿瘤患儿中相对多见（Gozali et al.，2012）。虽然在许多情况下其家族史可能提示为Li-Fraumeni综合征，但其余的人也可能没有癌症家族史（Krutilkova et al.，2005；Tabori et al.，2010）。胚系的TP53 p.R337H奠基者突变在巴西频繁出现，并大多数可在发生脉络丛癌的儿童中检出（Custodio et al.，2011）。

在Henneveld等（1999）所报道的4例帕尔曼（Perlman）综合征患者中，有2例存在脉络丛血管瘤。

脉络丛肿瘤应与内淋巴囊肿瘤相区别，后者为von Hippel-Lindau病的特征之一。

1.3 室管膜瘤

这些脑和脊髓的神经胶质细胞肿瘤既可以是散发，也可以与癌症易感性综合征共同出现。在儿童中，肿瘤通常表现为颅后窝肿块。室管膜瘤（ependymoma）可能是神经纤维瘤病2型的一个特征，但极少作为Turcot综合征（Torres et al.，1997）、多发性内分泌肿瘤1型的一部分，或者伴发p53胚系突变。符合不完全外显的常染色体显性遗传的家族性室管膜瘤亦见于报道（Gilchrist and Savard，1989；Nijssen et al.，1994）。

1.4 胶质瘤（包括星形细胞瘤和胶质母细胞瘤）

胶质瘤（glioma），包括星形细胞瘤（astrocytoma）和胶质母细胞瘤（glioblastoma），约占儿童脑肿瘤的4%，成人的17%。与神经胶质瘤易感性相关的遗传病包括神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1，NF1）、神经纤维瘤病2型（neurofibromatosis type 2，NF2）、Li-Fraumeni综合征、结节性硬化症、Gorlin综合征、Turcot综合征和马富奇（Maffucci）综合征。在部分病例中，具体的肿瘤类型可能跟特定的综合征相对应，如在结节性硬化症中，通常可以看到一种良性的星形细胞瘤（室管膜下结节），尽管也可能出现巨细胞星形细胞瘤。然而，在NF1和Turcot综合征中，星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤均可能出现。在282例星形细胞瘤患儿中，Kibirige等（1989）曾发现21例患有神经纤维瘤病，4例患有结节性硬化症，并且有证据表明有相似比例的患儿患有Li-Fraumeni综合征。

存在不伴上述遗传综合征的家族性胶质瘤，但并不常见。Vieregge等（1987）的一项回顾显示，在39份报告中，大多数（60%）为同胞兄妹患病，1/4为双胞胎患病抑或两代亲属患病的个体。有三对患胶质瘤的同卵双胞胎。在大多数同胞兄妹患病的病例中，第二例的发病时间通常在**例发病的5年之内。Armstrong和Hanson（1969）以及Thuwe（1979）曾在一个孤立的近亲婚配的群体中发现了发病率增高的脑胶质瘤。多形性胶质母细胞瘤在儿童中罕见，但Duhaime等（1989）报告了一对年龄分别为2岁和5岁、同时出现症状的患病同胞。

同时患有黑色素瘤和胶质瘤的罕见家系也见于报道。在一些家系中已鉴定出9p21的亚显微胚系缺失，涉及CDKN2A±CDKN2B的整体或一部分（Bahuau et al.，1998；Tachibana et al.，2000）。CDKN2A基因座编码两种基因产物p14和p16，并且有证据表明p14缺失对于这种疾病至关重要（Randerson-Moor et al.，2001）。因此，在脑肿瘤-黑色素瘤家系中，如CDKN2A突变的临床检测为阴性，则有必要对该位点的缺失进行研究。

一般而言，针对非综合征性家族性胶质瘤病例的候选基因分析基本上收获不大。因此，尽管梅奥诊所曾在一项涉及15例有脑肿瘤家族史的脑癌患者中发现一例具有TP53胚系突变，另一例具有CDKN2A/CDKN2B区域的胚系半合子缺失（Tachibana et al.，2000），一项更新的大宗病例（101例）分析则未在家族性胶质瘤病例中检测到CDKN2A胚系突变，只检测到一个TP53突变（Robertson et al.，2010）。

鉴于低外显率的基因可能是构成神经系统肿瘤家族性风险的主因的证据（Hemminki et al.，2009），如GLIOGENE联盟等大型合作项目开展了全基因组关联分析，并确定了一些造成神经胶质瘤易感性的多态性变异（Scheurer et al.，2010；Shete et al.，2011）。与这些易感性变异相关的基因包括TERT、EGFR、CDKN2A/CDKIN2B和PHLDB1，但只有一小部分家族性风险可以通过这些相关的变异来解释（Shete et al.，2009，2011）。

1.5 血管母细胞瘤

这些血管性肿瘤*常发生于小脑，其次是脊髓、脑干，而极少发生在幕上。约30%的小脑血管母细胞瘤是von Hippel-Lindau（VHL）病的一部分。患有多个中枢神经系统血管母细胞瘤（hemangioblastoma）的患者符合VHL病的临床诊断标准。血管母细胞瘤是一种良性肿瘤，但如果手术切除不彻底，则可能会复发。在这种情况下，需要考虑新的原发灶的可能性（以及由此对VHL病的诊断）。VHL病的风险在年轻患者中*高：在本病和非家族性病例中诊断小脑血管母细胞瘤的平均年龄分别为29岁和48岁（Maher et al.，1990）。所有具有貌似散发性血管母细胞瘤的患者都应该进行VHL病的亚临床证据筛查。此外，VHL基因突变分析将有助于诊断，尤其对于年龄小于50岁的患者。在缺乏VHL病的临床或影像学证据的貌似散发的血管母细胞瘤病例中，有4%检出了VHL基因的胚系突变（He