稀土发光调制

绪论

癌症是导致人类死亡的主要原因之一，对早期癌症的诊断和治疗进行深入研究是有必要的1-]。纳米化学的发展使早期癌症诊断和治疗领域的状况迅速改善，促进了有效的癌症预防，提高了患者的五年生存率（s-10]。另外，光学成像研究在体内和体外成像中已经取得了许多成就[]，目前可以提供具有较高的空间分辨率、灵敏度和良性组织与恶性肿瘤对比度的影像。因此，它适用于从细胞到宏观尺度的观察，有利于进行全面的诊断[12-1]。然而，组织对光的吸收和散射强、探针量子效率低、成像穿透深度浅、准确进行算法重建难等技术限制也阻碍了光学成像在临床上的应用。

目前，纳米技术和生物光子学领域已经引入了一些增强稀土发光的策略，比如：通过使用新的有机-无机复合材料来提高近红外激发下的上转换可见光和下转换近红外光的发光效率[5-20]。这些复合材料作为发光探针对疾病的早期诊断和癌细胞的追踪很有帮助。此外，这些复合材料已被逐渐应用于其他纳米医学领域，比如光动力疗法（PDT)、光热疗法（PTT）、光遗传学以及通过荧光共振能量转移（FRET)和分子间电荷转移等机制检测钙离子和钾离子[21.22]。吲哚菁绿（ICG）是一种广泛使用的近红外染料，可用于PDT和PTT，然而该染料的应用因为由聚集引起的淬灭、水稳定性差和缺乏目标特异性而受到限制[2]。

稀土(RE)复合探针可以产生下转换发光（DSL)，允许在生物透明窗口中成像，其中生物透明窗口包括NIRI（600~1000nm）、NIRIⅡ（约1000~1500 nm）和NIRⅢ（1500~1800nm)[24-27]。这些特定窗口的光在生物介质中散射减少是众所周知的。这些RE探针也能够产生用于各种治疗的上转换发光（UCL)，并且具有较高的化学物理稳定性、可调控的发射波长和易于实现生物功能化的特性。这些特性表明，稀土纳米粒子(RENP)具有很好的生物应用前景[28-30]。单个RE探针若被设计成具有高分辨率的光学NIRⅡ成像（15]和具有高穿透力的磁共振成像（MRI）双模式成像探针，则非常适合应用于生物成像领域。此外，RE探针还被广泛用于光传感器、光遗传学、光敏疗法和疾病治疗学领域[31-39]。

即使设计的成像探针对体外成像有效[]，其通过全身循环靶向运输到病变部位的敏感性和特异性仍然存在问题（]。这意味着为了有效进行体内成像和体外检测，除提高发光强度之外，还必须考虑增强RENP对病灶的靶向和特异性（13.42-+0。现在的靶向策略已经从被动变为主动和外部反应。临床上，最常用的稀土MRI造影剂仍然是1988年批准的Gd-DTPA小分子稀土造影剂[4s]。这种造影剂没有特异性，静脉注射后容易被肾小球过滤掉，有肾毒性的风险，而且可能在骨骼和大脑中积累多年[6]。纳米技术的发展促进了医学的精确性，最初的纳米技术已经能够通过化学合成方法设计出具有不同形状、尺寸和表面电位的光学探针，该技术具有增强渗透滞留（EPR)效应，可以被动地靶向小肿瘤细胞。然而这种被动的EPR靶向策略效果仍不明显，因此研究人员还利用了其他两种常见的主动靶向策略，即肿瘤微环境（TME）[-9]靶向和外部反应靶向。另外，纳米化学构建的多孔结构具有巨大的比表面积，在使用靶向标记时，可以增强靶向效果[s.s）。主动的肿瘤微环境靶向包括酸度（低pH值）、高温、缺氧、由沃伯格效应产生的异常糖酵解，以及某些突变基因转录翻译的蛋白高表达。肿瘤微环境对于肿瘤的意义就像土壤对于种子的意义，即它对促进肿瘤的发展，如肿瘤血管生成（VEGF、FGFR、IL-6等）、肿瘤发生（ROS、RNS）、肿瘤发展（IL-6、IL-10、CXCL8、EGF-B等）、肿瘤免疫抑制（CCL2、CCL5、IL-10、PD-L1）和细胞外基质（ECM)重塑（MMP-2、MMP-7、MMP-9、TGF-8、IL-6)等有着重要的作用[52-61]。利用肿瘤微环境靶向不仅可以改进药物输送，还可以克服药物的一些局限性，包括小分子药物的低水溶性、抗体的低稳定性以及化疗药物的耐药性。外部反应靶向是指外源性刺激方法，如X射线、光、声波、无线电和磁。近年来，主动靶向策略利用叶酸、转铁蛋白、整合素配体、跨膜肽和抗体来修饰纳米探针的表面，以靶向肿瘤中异常表达的蛋白质和多糖G461]。分子靶向策略经历了从单分子靶向策略到多分子靶向策略的发展过程。虽然这些靶向策略的靶向增强程度不同，但所有这些策略的联合使用使得成像特异性可以与成像的敏感性和稳定性一起增强[6.70]。

本书较全面地介绍了稀土发光理论、稀土发光调制策略，以及稀土发光在生物成像、诊疗领域的应用。同时，本书内容也涉及最新的人工智能结合材料信息学用于发光调制以及预临床的典型案例。书中还提供了相关算法的详细介绍，以供读者需要时参考。另外，本书还介绍了光谱学结合机器学习用于疾病检测的相关方法和示例，并预测了这种方法未来在疾病检测领域的应用前景，以供读者进一步思考。