早期药物开发：将候选药物推向临床

图书标准信息

• 作者 [意]法布里齐奥·乔达内托 著；白仁仁 主译
• 出版社 科学出版社
• 出版时间 2022-06
• 版次 1
• ISBN 9787030724939
• 定价 298.00元
• 装帧 其他
• 开本 16开
• 页数 616页
• 字数 823千字

【内容简介】

本书从原料药、药物产品、药代动力学与药效学、毒理学及知识产权五个方面详尽阐述了早期药物开发所涉及的各个方面，具体内容包括原料药工艺放大、杂质及质量控制、药代动力学、GLP毒理学研究，以及候选药物溶解度、晶型、盐形和制剂等诸多关键要素。此外，本书还详细论述了药物合作研究、知识产权和专利保护的经验及策略。本书作者大多具有大型跨国制药公司的多年工作经验，编写中除了阐述原理，分享经验外，还辅以生动形象的研究实例。

【目录】

章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 1

部分 原料药

第2章 原料药早期工艺开发概述 9

2.1 引言 9

2.2 api工艺开发概述 9

2.3 从药物发现到工艺开发的过渡 11

2.4 工艺开发的组织架构 13

2.5 工艺研发设备 19

2.6 结 22

第3章 药物发现向药物开发的过渡 25

3.1 引言 25

3.2 1980年以前药物发现向药物开发的过渡 25

3.3 20世纪80年代药物发现向药物开发的过渡 27

3.4 20世纪90年代药物发现向药物开发的过渡 27

3.5 目前在bms的实践 33

3.6 在生物技术公司中的应用 36

3.7 在cro中的应用 37

3.8 结 38

第4章 原料药成本：从药物发现到早期开发 41

4.1 引言 41

4.2 研究阶段 41

4.3 合成路线转化和扩展的策略 43

4.4 原料因素 44

4.5 包括制备谱法在内的替代路线和技术的持续评估 44

4.6 初始产品成本预测 46

4.7 产品成本与集中生产时间周期 47

4.8 合成路线的转化和放大：策略选择 47

4.9 准备产品成本估算 48

4.10 附加花费 54

4.11 长期虑 57

4.12 结 58

第5章 工艺开发新技术 61

5.1 引言 61

5.2 合成生物化学 63

5.3 化学催化 74

5.4 连续化学 84

5.5 结 91

第6章 有关沃替西汀和早期药物研发层面的思 100

6.1 引言 100

6.2 沃替西汀的合成 101

6.3 沃替西汀的代谢产物 108

6.4 结 113

第7章 hcv化疗药物4′-叠氮基-2′β-甲基-2′-脱氧胞嘧啶及其前药的合成工艺开发 117

7.1 引言 117

7.2 （2′r）-2′-脱氧-2′-c-甲基尿苷（10）的新合成路线 121

7.3 脱水和碘叠氮化反应步骤 125

7.4 c-4′位官能化 125

7.5 api的合成 128

7.6 固态选择 129

7.7 工艺安全 130

7.8 杂质研究策略 131

7.9 结 133

第二部分 药物产品

第8章 溶解与渗透及其相互作用 139

8.1 引言 139

8.2 溶解度 142

8.3 渗透 146

8.4 溶解度-渗透相互作用 151

8.5 结 153

第9章 原料药的固态质 164

9.1 引言 164

9.2 非晶态和晶态：基本概念 165

9.3 原料药的物理质 173

9.4 结 178

0章 盐和共晶的筛选 184

10.1 引言 184

10.2 筛选 185

10.3 盐/共晶的选择 195

10.4 放大 198

10.5 制剂注意事项 200

10.6 法规方面 205

10.7 案例研究 206

10.8 结 207

1章 降低粒径：从微米级到纳米级 217

11.1 粒径的战略计划和风险管控 217

11.2 粒径降低技术 218

11.3 粒径分析 221

11.4 生物利用度和期望的粒径 230

11.5 早期药物开发中基于降低粒径的制剂方法 233

11.6 上市药物制成纳米级晶体颗粒的优势 235

11.7 纳米级晶体颗粒的展望 237

11.8 结 239

2章 早期药物开发——从候选药物到临床试验 244

12.1 临床前制剂的选择 244

12.2 人体试验的制剂选择 250

12.3 结 261

3章 临床前研究药物纳米混悬剂制备实用指南及体内案例研究 266

13.1 引言 266

13.2 根据化合物质和研究类型选择合适的制剂类型 268

13.3 微米混悬剂 270

13.4 纳米混悬剂 271

13.5 制备方法 273

13.6 确定体内剂量和给药途径之前的其他表征和虑因素 279

13.7 案例研究 281

13.8 结 286

第三部分 药代动力学与药效学

4章 药代动力学和药效学的推理整合及其在药物发现中的重要 293

14.1 引言 293

14.2 对靶点生物学的认识 295

14.3 浓度-响应关系和时间延迟 298

14.4 浓度和响应之间的实时差异 304

14.5 转化背景和选项 308

14.6 跨学科交流 310

14.7 结 314

5章 人体药代动力学和药效学的预测 317

15.1 引言 317

15.2 人体药代动力学预测 318

15.3 人体pk/pd预测 331

15.4 剂量预测 336

15.5 pk和pk/pd预测中不确定的预估与传输 338

15.6 未来展望 338

6章 小分子靶向药物的转化建模和：酪氨酸激酶多重抑制剂克唑替尼和劳拉替尼的案例研究 344

16.1 引言 344

16.2 肿瘤学的转化药理学 345

16.3 定量m&s方法 346

16.4 案例研究：克唑替尼 351

16.5 案例研究：劳拉替尼 359

16.6 结 365

7章 定量和转化建模在药物发现和早期开发决策中的应用 373

17.1 引言 373

17.2 神经科学：预测新靶点的临床有效暴露量和剂量方案 376

17.3 糖尿病：利用台方法在临床先导化合物和候补化合物之间进行双向转化和知识整合 379

17.4 药：半机械转化pk/pd模型用于指导药物联用临床试验中的佳剂量选择 384

17.5 抗炎：根据与竞争对手候选药物的潜在差异对比尽早制定决策 389

17.6 结 390

第四部分 毒理学

8章 临床前毒理学评价 399

18.1 概述 399

18.2 结论 413

9章 非临床安全药理学 421

19.1 引言 421

19.2 历史背景 422

19.3 监管框架 422

19.4 在药物发现和候选药物选择中的作用 423

19.5 人体研究的准备 425

19.6 从非临床安全药理学到临床的转化 432

19.7 未来方向和当前讨论 433

19.8 结 434

第20章 计算预测毒理学 438

20.1 引言 438

20.2 预测毒理学 439

20.3 预测建模 440

20.4 行业观点 445

20.5 监管观点 452

20.6 结 454

第21章 先导优化中的基因毒风险应对：pde10a抑制剂案例研究 461

21.1 引言 461

21.2 先导化合物优化项目：寻找pde10a抑制剂 462

21.3 基于转录分析的多重药理作用捕获 463

21.4 基于高内涵成像的独立确认 464

21.5 基于体外微核试验的转录特征验证 468

21.6 数据的整合 469

21.7 潜在的构效关系说 470

21.8 结 471

第22章 药物临床前开发的安全和dmpk特的综合优化：s1p1激动剂的研发历程 478

22.1 s1p1激动剂先导化合物的优化方案简介 478

22.2 尽早关注临床前安全 480

22.3 大鼠芳香烃受体激活情况的观察 482

22.4 非啮齿动物中的cyp 1a自身诱导 483

22.5 芳香烃受体的生物学特及其功能简介 484

22.6 ahr结合和cyp1a诱导在药物研发中的注意事项 486

22.7 数据反馈：先导化合物优化中的战略调整 487

22.8 反复实验确定候选药物分子 492

22.9 人体ahr激动剂试验 494

22.10 通过s1p受体选择将心血管风险降至低 495

22.11 剂量定位是先导化合物优化的重点 496

22.12 多个候选药物的开发 497

22.13 结 497

第23章 从trail到onc201：癌症选择相关通路靶向药物开发中安全获益的案例研究 502

23.1 引言：毒是临床试验失败的原因之一 502

23.2 在研究伊始即解决安全问题：针对肿瘤特异通路 502

23.3 大限度提高疗效并降低毒 505

23.4 利用临床前动物研究预测临床表现 507

23.5 将体内、体外研究经验应用于临床试验 509

23.6 结 509

第五部分 知识产权

第24章 早期药物开发相关的专利法 519

24.1 引言 519

24.2 专利保护概述 519

24.3 专利保护的要求 521

24.4 专利侵权 524

24.5 药物研发概况 525

24.6 延长药品的生命周期 526

24.7 结 532

第25章 专利保护策略 534

25.1 专利保护的效益 534

25.2 可专利的要求 535

25.3 专利组合的重要 537

25.4 专利组合的规划 539

25.5 专利申请的时间安排 543

25.6 专利申请的开展 545

25.7 通过其他申请扩大专利的覆盖范围 547

25.8 授权专利的修改 549

25.9 结 551

第26章 知识产权：从仿制药和创新药的角度审视专利前景 552

26.1 引言 552

26.2 保护品牌药物的市场独占权 552

26.3 专利悬崖 555

26.4 专利挑战（第ⅳ段）问题 557

26.5 禁令 558

26.6 仿制药公司的目标 561

26.7 创新药公司采用的策略 562

26.8 仿制药公司的策略 568

26.9 结 571

第27章 药物合作开发中的专利注意事项 573

27.1 引言 573

27.2 什么是知识产权 574

27.3 合作研究开展之前 576

27.4 合作研究结束后的相关问题及专利问题 589

27.5 合作关系终止（或关系破裂）591

27.6 结 592