中子俘获疗法——原理与应用

图书标准信息

• 作者 [德]沃尔夫冈·A.G.索尔文 编；陈朝斌 译
• 出版社 科学出版社
• 出版时间 2022-10
• 版次 31
• ISBN 9787030730732
• 定价 298.00元
• 装帧 其他
• 开本 16开
• 页数 528页

【内容简介】

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种“药-械结合”的二元靶向治疗方法，针对扩散、转移、多发、复发等癌症，具有潜在治愈的可能性。本书包括7个部分，共32章，全面介绍了中子俘获疗法在中子源、掺硼药物、剂量测定、硼分布测定、辐射生物物理、临床试验以及组织和管理等方面所涉及的原理、进展，以及存在的问题和未来发展展望等内容，并且提供了比较翔实的科学研究数据。

【目录】

第1章　中子俘获疗法的原理和根源　1　

1.1　原理　1　

1.2　美国早期临床应用　3　

1.3　在日本的开拓性工作　4　

1.4　基于反应堆的超热中子源和前瞻性临床试验　5　

1.5　BNCT主流之外　6　

1.6　未来展望　7　

参考文献　8　

第一部分　中子源　

第2章　基于裂变反应堆的中子俘获疗法照射设施　21　

2.1　简介　21　

2.1.1　射束特性　21　

2.1.2　射束监控　23　

2.1.3　照射设施和患者支持　24　

2.1.4　小结　26　

2.2　使用反应堆实现超热中子NCT的方法　27　

2.3　目前一些超热中子照射设施的性能　28　

2.4　*先进的超热中子照射设施　32　

2.5　总结　35　

参考文献　36　

第3章　基于加速器的BNCT　41　

3.1　简介　41　

3.2　AB-BNCT中产生中子的各种核反应　42　

3.2.1　7Li（p，n）7Be和9Be（p，n）9B吸热反应　42　

3.2.2　氘诱发放热反应　45　

3.3　射束整形组件　46　

3.4　加速器和设施　47　

3.4.1　静电加速器　48

3.4.2　动态电场加速器　49　

3.5　总结与结论　49　

参考文献　50　

第4章　BNCT用紧凑型中子发生器　54　

4.1　简介　54　

4.2　用于中子产生的射频驱动等离子体源　55　

4.3　高中子产额的紧凑型中子发生器　57　

4.4　同轴中子发生器慢化体设计　60　

4.5　BNCT用次临界中子增殖器　62　

4.6　小结　63　

参考文献　63　

第5章　锎-252BNCT中子源　65　

5.1　锎-252的物理性质　65　

5.2　医疗用锎-252中子源　67　

5.3　锎-252放射源的剂量学特性　67　

5.4　锎-252放射源的临床应用　68　

参考文献　69　

第二部分　硼　

第6章　硼化学　73　

6.1　简介　73　

6.2　硼元素　74　

6.2.1　结构　74　

6.2.2　物理性能　75　

6.2.3　化学性质　76　

6.3　硼化合物的类别　76　

6.3.1　硼–氧化合物　76　

6.3.2　其他硼杂原子化合物　78　

6.3.3　金属硼化物　81　

6.4　硼烷　82　

6.4.1　一般特征　82　

6.4.2　硼烷中的化学键　83　

6.4.3　硼烷的结构　83　

6.4.4　硼烷的制备和反应性　84　

6.5　碳硼烷　88

6.6　有机硼化合物　88　

参考文献　90　

第7章　硼化合物：新的BNCT硼携带剂　92　

7.1　新的BNCT硼携带剂　92　

7.1.1　小硼分子　92　

7.1.2　硼缀合生物复合物　96　

参考文献　104　

第8章　BNCT药物：BSH和BPA　110　

8.1　简介　110　

8.2　硼酸钠　111　

8.2.1　简介　111　

8.2.2　物理、化学和药物数据　111　

8.2.3　质量控制　113　

8.2.4　动物研究　115　

8.2.5　临床研究　122　

8.3　硼苯基丙氨酸　127　

8.3.1　简介　127　

8.3.2　物理、化学和药物数据　127　

8.3.3　质量控制　130　

8.3.4　临床前研究　132　

8.3.5　BPA临床试验　137　

参考文献　142　

第三部分　分析和成像　

第9章　BNCT中的硼分析和硼成像　157　

9.1　简介　157　

9.2　方法说明　158　

9.2.1　瞬发伽马射线能谱法　158　

9.2.2　电感耦合等离子体光谱法　159　

9.2.3　高分辨率阿尔法放射自显影术、阿尔法能谱法和中子俘获放射照相术　160　

9.2.4　激光后电离二次中性质谱法　162　

9.2.5　电子能量损失光谱法　166　

9.2.6　离子阱质谱和蛋白质组学技术　167　

9.2.7　核磁共振和磁共振成像　168

9.2.8　正电子发射断层摄影术　170　

参考文献　174　

第10章　BNCT的蛋白质组学研究　181　

10.1　简介　181　

10.2　主要蛋白质组学方法概述　182　

10.3　BNCT相关结果　184　

10.4　研究评述　188　

参考文献　189　

第11章　分析和成像：PET　192　

11.1　简介　192　

11.2　[18F]FBPA的放射合成　193　

11.3　[18F]FBPA在动物模型中的实验研究　194　

11.3.1　肿瘤积聚　194　

11.3.2　细胞分布　194　

11.3.3　新陈代谢　195　

11.3.4　18F放射性的浓度与10B的浓度之间的关系　195　

11.3.5　动力学分析　195　

11.4　[18F]FBPA的临床应用　196　

11.4.1　恶性肿瘤的临床[18F]FBPA PE显像　196　

11.4.2　BNCT中[18F]FBPA的PET成像　197　

11.4.3　PET在BNCT中的实际应用　198　

11.5　总结　199　

参考文献　199　

第12章　硼显像：硼的磁共振局部定量检测与成像　203　

12.1　简介　203　

12.2　背景　203　

12.2.1　灵敏度和空间分辨率　204　

12.2.2　影响信噪比的因素　205　

12.3　应用　207　

12.3.1　11B　207　

12.3.2　10B　207　

12.3.3　19F　208　

12.3.4　1H　209　

12.4　总结　210　

参考文献　211

第四部分　物理　

第13章　中子俘获疗法用中子源的物理剂量测定和能谱表征　215　

13.1　简介　215　

13.2　中子活化能谱法　217　

13.2.1　物理和数学基础　217　

13.2.2　实际应用　222　

13.3　充气探测器　228　

13.3.1　离子室　228　

13.3.2　BF3和3He探测器　231　

13.3.3　质子反冲能谱仪　232　

13.3.4　裂变室　233　

13.4　附加技术　233　

13.4.1　闪烁体　234　

13.4.2　热释光剂量计　234　

13.4.3　凝胶探测器　235　

13.4.4　过热成核探测器　235　

13.4.5　半导体探测器　237　

13.4.6　自给能中子探测器　238　

参考文献　239　

第14章　中子俘获疗法射束的临床调试　244　

14.1　简介　244　

14.2　临床验收　245　

14.3　调试　247　

14.3.1　参考条件下的剂量测定　247　

14.3.2　非参考条件下的剂量测定　252　

14.4　临床剂量测定　252　

14.5　质量保证　253　

参考文献　254　

第15章　BNCT的处方、记录和报告　260　

15.1　处方、记录和报告的目的　260　

15.2　BNCT与传统光子和电子治疗相比的剂量规格问题　261　

15.3　剂量组分的不确定性评估和生物加权　262　

15.4　关于处方、记录和报告的结果建议　264　

参考文献　266

第16章　治疗计划　268　

16.1　简介　268　

16.2　治疗计划的计算方面　269　

16.2.1　患者几何建模方法　269　

16.2.2　中子射束源项定义　274　

16.2.3　剂量计算　275　

16.2.4　计划系统质量保证和验证　281　

16.2.5　计划系统校准和确认　281　

16.2.6　治疗计划系统　284　

16.3　临床方面：治疗计划流程　285　

16.3.1　患者数据采集　285　

16.3.2　图像处理　286　

16.3.3　靶区定义　286　

16.3.4　模型构建　287　

16.3.5　射束选择　288　

16.3.6　计划评估与优化　289　

16.3.7　剂量处方　291　

16.3.8　治疗计划质量保证　291　

16.4　治疗交付　292　

16.4.1　患者定位和固定　292　

16.4.2　用于10B预测的药代动力学模型　293　

16.5　回顾性分析和剂量报告　295　

16.6　未来方向　296　

参考文献　297　

第五部分　生物　

第17章　BNCT：放射生物学原理的应用　307　

17.1　简介　307　

17.2　基本放射生物学考虑　308　

17.2.1　伽马射线的放射生物学特性　309　

17.2.2　快中子的放射生物学特性　311　

17.2.3　氮俘获反应产生的质子的放射生物学特性　312　

17.2.4　超热中子束的剂量加权含义　313　

17.3　硼俘获剂的放射生物学特性　317　

17.3.1　正常组织效应　318

17.3.2　肿瘤反应　321　

17.4　未来研究要求　325　

17.4.1　高、低LET辐射之间的相互作用　325　

17.4.2　将现有硼化合物用于新的医疗用途　327　

17.4.3　新型硼化合物和替代中子源的使用　327　

参考文献　328　

第18章　健康组织的耐受性和BNCT理想照射剂量　335　

18.1　简介　335　

18.2　临床经验——抗肿瘤作用　336　

18.3　临床经验——对正常组织的影响　338　

18.4　未来战略　340　

参考文献　340　

第六部分　临床应用　

第19章　BNCT临床试验：一项具有挑战性的任务　345　

19.1　简介　345　

19.2　临床试验设计　347　

19.2.1　临床前研究　347　

19.3　临床研究　348　

19.3.1　第0期　348　

19.3.2　第I期　348　

19.3.3　第II期　349　

19.3.4　第III期　349　

19.4　法律法规　349　

19.5　伦理行为　350　

19.6　安全和质量保证　350　

参考文献　351　

第20章　多形性胶质母细胞瘤的外束BNCT治疗　352　

20.1　简介　352　

20.2　新诊断GBM的多模式治疗　352　

20.3　BNCT的基本原理　353　

20.4　技术方面　353　

20.5　临床应用　356　

20.6　与其他治疗方法比较　358　

参考文献　358

第21章　基于硼酸钠（BSH）的术中BNCT临床结果　363　

21.1　简介　363　

21.2　*先进的治疗方法　364　

21.3　BNCT的基本原理　364

21.4技术方面

21.4.1剂量规划

21.4.2患者和方案

21.4.3基于BSH的术中 BNCT (IO-BNCT)程序

21.5结果

21.5.1热中子和基于BSH的IO-BNCT(1977~1997)

21.5.2超热中子和基于 BSH的IO-BNCT (19982004)

21.6证据水平

21.7进一步发展

参考文献

……

第22章BNCT治疗恶性脑膜瘤

第23章髓内脊髓胶质瘤的可行性研究

第24章BNCT 治疗晚期或复发性头颈癌

第25章BNCT在甲状腺癌中的应用研究

第26章恶性黑色素瘤

第27章中子俘获疗法在局部复发性乳腺癌中的应用

第28章肝转移癌

第29章BNCT治疗儿童恶性脑肿瘤

第30章血管成形术后血管再狭窄的预防

第31章硼中子俘获滑膜切除术

第七部分组织和管理

第 32章核研究反应堆上开展 BNCT的管理问题

索引

内容摘要

第1章中子俘获疗法的原理和根源

 沃尔夫冈 A.G.索尔文

 1.1原理

 硼中子俘获疗法（BNCT）是一种二元形式的放射治疗，它利用非放射性核素硼的高倾向性俘获热中子，从而引起瞬发的核反应。反应产物具有高的线性能量转移特性。这些粒子在水中或组织中的路径长度在4.5～10范围内，因此产生的能量沉积仅限于单个细胞的直径。所以，从理论上讲，有可能实现对那些吸收了足够量1QB的肿瘤细胞进行选择性照射，并且同时避免损伤正常细胞。基本核反应如下所示:

 1932年查德威克（Chadwick）发现了中子W，泰勒（Taylor）和戈德哈贝尔(Goldhaber）1935年描述了10B(n，a）7Li反应[2]后不久，洛希尔（Locher）于I936年发表了在癌症治疗中使用中子俘获反应的基本思想：“特别是，存在引入少量的强中子吸收剂，用于释放电离能（一个简单的例子就是将一种可溶无毒的硼、锂、钆或金的化合物注入到一个浅表的癌症中，然后用慢中子轰击）。”

 有许多核素具有很高的吸收热中子的特性丨表1.1），这些热中子假设可能用于中子俘获治疗。原子核俘获热中子的概率，称为中子俘获截面（ath），使用靶恩(1b=10-28m2）来度量。

 表1.1中列出的大多数核素通过反应与热中子相互作用。由此产生的光子辐照效应并不局限于标记的“靶细胞”；因此，无法获得假定的中子俘获疗法（NCT）选择性。另一方面，这样的Y辐照可能导致小体积内更均匀的剂量分布。一些作者被这一选项所吸引，特别是对157Gd的髙截面感兴趣。综上所述，这种方法似乎也很有吸引力，因为157Gd作为顺磁介质可用于核磁共振成像对比增强。已经进行了大量临床前研究，但并未显示这种方法的真正好处。使用157Gd(n，Y）反应时产生的俄歇电子的建议在临床相关的生物学试验中无法实现。然而，另一种研究不多的方法是使用6Li和235U，其反应产物可能比具有更大的生物效应。然而，特别是铀的放射性和它对骨骼的附着性，以及铀离子产物的能量范围广，使它难以处理。有人提出将它作为屏蔽好的种子植入物，再结合外部照射一起来克服这些问题，但从未被测试过。由于这两种同位素在军事和战略上的重要性，这两种同位素的应用都受到限制，这可能限制了有关研究以及出版物的发表。

 中子俘获治疗的基本实验工作和所有临床应用都是基于1QB。

 克鲁格（Kruger）在1940年发表了关于BNCT的第一个实验结果他在体外用硼酸和中子照射处理肿瘤碎片。在小鼠体内植入后，与对照组相比，这些肿瘤显示出较低的移植效率，对照组分别用硼酸或热中子治疗。同年，扎赫勒（Zahl）等人在小鼠肉瘤的含油悬浮液中注射硼酸或硼后，研究了中子俘获疗法（NCT）在体内的疗效网。很快，提出了NCT治疗脑肿瘤的方法@，因为那里缺少血脑屏障，这意味着肿瘤中硼化合物的选择性摄取，而正常的大脑会受到保护[3叱研究证实了人脑肿瘤中的硼浓度高于正常脑。

 在早期生物学实验10年后，首次在人类身上进行了临床应用。BNCT的临床应用历史可分为四个阶段：

 1.2美国早期临床应用

 1951年至1961年在美国的早期临床应用；

 1968年至20世纪80年代末，畠中（Hatanaka）等人在日本的开创性工作；

 .从20世纪90年代中期开始并仍在进行的前瞻性早期临床试验；

 .从2012年开始使用基于加速器的超热中子设施。

 1.2美国早期临床应用

 从1951年2月到1953年1月，第一批患有恶性胶质瘤（可能是多形性胶质母细胞瘤）的患者在布鲁克海文石墨研究反应堆进行了治疗Pi-iM。其中8名患者曾因脑瘤接受过常规放射治疗。96%的富硼砂作为硼载体。在照射前，通过静脉注射立即给予含有20g硼砂的100ml水溶液。虽然大量的硼砂导致了一些毒性，但未观察到严重的辐射诱导副作用。照射分为1、2或4个分次治疗，间隔5～6周。10例患者中有9例临床症状短期改善。所有的患者都死于病情进展。第一组患者的中位生存期为97天（43～185天），与光子治疗后的结果相当。

 实验人员对反应堆进行了改造，目的是在启动第二个治疗系列之前优化设施，第二批包括9名患有高度恶性脑瘤的患者。现在使用的是五硼酸钠，与硼砂相比毒性更小。10B的给药量高于第一系列。现在，出现了严重的副作用，如无法治疗的头皮放射性皮肤病，有些还伴有深部溃疡。中位生存期为147天（93～337天）。

 对第三批9名患者，在放疗前立即将五硼酸钠注入肿瘤半球的颈内动脉，以避免头皮处的高1QB浓度。这些患者都没有出现严重的皮肤反应。中位生存期为96天（29～158天）。这一结果与目前常规放疗后的结果相似。

 下一步的目的是缩短照射时间，在此期间肿瘤和大脑之间的1QB梯度期望达到*佳值。为了提高注量率，建造了一个紧凑型高通量反应堆，即5MW水慢化布鲁克海文医学研究反应堆（BMRR）。1959年至1961年，共治疗了18例脑瘤患者。采用临时皮瓣反射和6Li屏蔽保护。虽然这种预防措施避免了无法愈合的溃疡，但并不能完全预防放射性皮炎。此外，术后放疗区内发生感染。通过持续引流脑脊液和静脉注射尿素来治疗颅内压升高并发症。然而，18例患者中有4例在放疗后2周内死于脑水肿和顽固性休克。中位生存期为3个月（3～170天）。

 同一时期，另外17例患者胶质母细胞瘤16例，髓母细胞瘤1例）注射富硼的4-羧基苯基硼酸后，在麻省理工学院的反应堆上接受照射。其中一些患者接受的是低毒性的十氢硼酸二钠，它含有更多的硼剛。这个队列中的中位生存期是5.7个月。这与在马萨诸塞州总医院由同一名医生用常规方法治疗的患者的生存时间相似。然而，在几个月内观察到严重的副作用，如急性脑水肿和血管周围纤维化，尤其是出现了脑坏死。

 1961年，这些令人失望的结果导致BNCT在美国停止了30年。对于这些不良结果有几种解释：可用的含硼化合物没有选择性地积聚在肿瘤组织中。有些观察结果只能用血液、大脑和皮肤中高浓度的硼来解释。事故的一个相关部分可能是热中子的深度剂量分布不良导致肿瘤低剂量和皮肤高剂量。然而，另一个重要方面是低估了入射快中子和光子以及患者核反应产生的质子和Y对吸收剂量的贡献。还需要提醒的是，在那些日子里，防止大剂量放疗后脑水肿的皮质类固醇还不可用。

 1.3在日本的开拓性工作

 1968年，畠中坦（Hiroshi Hatanaka）开始了BNCT的革新，将索洛韦（Soloway）等人*近合成的硼化合物巯基十一氢十二硼酸二钠Na2B12HnSH(BSH）引入临床应用。药物是在动脉内注射的。肿瘤切除后作为术中放疗（图1.1）进行治疗，直接暴露肿瘤床和颅骨屏障[46_49]。皇中报告了令人兴奋的结果，在一小群精心挑选的患有3级和4级恶性胶质瘤的患者中，5年生存率为58%。1989年，我在巴黎第17届国际放射学大会上第一次见到他，他非常担心除了我之外没有人真正欣赏他的工作和成果。我们进行了深入交流，并一起吃了一顿丰盛的晚餐，我从他那里得到了一份打印在电脑纸上的结果，如图1.2所示。经过一番犹豫，这些数据激发了全世界在日本以外地区开始新的临床试验的努力。

 畠中周围的研究小组提出了许多创新的BNCT方法，例如对患者应用重水以获得更好的剂量分布，BNCT用于儿童脑瘤，以及BSH的药代动力学，这些方法在这里无法一一提及。

 这里必须提到另一位来自日本的先驱者，他引入了BNCT临床试验中使用的第二种药物：1987年，三岛（MisWma）开始使用对硼苯丙氨酸（BPA）治疗超级恶性黑色素瘤。据推测，恶性黑色素瘤产生黑色素的特殊代谢活动可能促进黑色素前体类似物的摄取。即使这个假设没有被证实，BPA现在也是BNCT现代临床试验中*常用的药物。皮肤黑色素瘤的浅表位置也使得热中子束治疗这些肿瘤成为可能。这种途径是将BNCT应用于中枢神经系统以外的其他肿瘤的重要步骤。

 1.4基于反应堆的超热中子源和前瞻性临床试验

 20世纪90年代初，美国和欧洲开发了超热中子源来治疗深层肿瘤。这些设施为1994年在布鲁克海文和剑桥以及1996年佩滕开始对照前瞻性临床试验创造了条件。随后，芬兰、瑞典、捷克共和国、日本阿根廷和中国_建立了类似的设施，为患者提供治疗。BNCT的临床适应证扩展到其他疾病，如头颈部肿瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤和肝细胞。所有这些临床工作在本章中无法详细描述，但大多数都是本书内容的一部分。

 尽管有这些活动，BNCT仍被视为一种实验模式，为了将这一有希望的想法发展成临床上可行的治疗方法，进一步的研究活动是必要条件。然而，这一时期真正重要的进展是认识到BNCT作为一种新的肿瘤治疗方法必须遵循循证医学的正常程